一、概述
脑膜炎是一种脑膜炎症性疾病，脑膜是包绕脑和脊髓的组织。脑膜由3部分组成：软脑膜、蛛网膜和硬脑膜。脑膜炎反映了蛛网膜和蛛网膜下腔和脑室中的脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)发炎。
疑似细菌性脑膜炎是一种医疗急症，必须立即采取诊断性步骤来明确具体病因，从而启动适当的抗生素治疗。未经治疗的细菌性脑膜炎的死亡率接近%。即使采取了最佳治疗，也可能发生并发症和死亡。幸存者遗留神经系统后遗症较常见。
细菌性脑膜炎的发病率最高的人群持续为小于2个月的儿童。
二、病原体
引起急性细菌性脑膜炎的微生物部分取决于细菌的获得途径以及基础的宿主因素，研究发现最常见的病原体随年龄不同而不同，如下所示：
●大于等于1个月但小于3个月–B组链球菌(39%)，革兰氏阴性杆菌(32%)，肺炎链球菌(14%)，脑膜炎奈瑟菌(12%)
●大于等于3个月但小于3岁–肺炎链球菌(45%)，脑膜炎奈瑟菌(34%)，B组链球菌(11%)，革兰氏阴性杆菌(9%)
●大于等于3岁但小于10岁–肺炎链球菌(47%)，脑膜炎奈瑟菌(32%)
●大于等于10岁但小于19岁–脑膜炎奈瑟菌(55%)
肺炎链球菌仍是儿童细菌性脑膜炎最常见的病因，也是儿童发生并发症和死亡的一个重要原因。
除了特定的因素可能使某些宿主对某一特定微生物导致的细菌性脑膜炎易感外，以下因素也可能增加患细菌性脑膜炎的风险：
●近期与脑膜炎球菌性或Hib脑膜炎患者有接触
●近期感染(尤其是呼吸道或耳部感染)
●最近去过具有地方性脑膜炎球菌病的地区，如非洲撒哈拉沙漠以南的地区
●头部穿入伤
●脑脊液耳漏(包括先天性缺陷，如Mondini发育不良)或脑脊液鼻漏
●耳蜗植入设备，特别是有定位器的设备
●解剖缺陷(例如，皮窦或尿路异常)或近期接受过神经外科操作(例如，脑室分流置入)可能会使患者对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠道革兰氏阴性菌(如大肠埃希菌和克雷伯菌种)所致脑膜炎易感。
三、临床特征
1.病程
急性细菌性脑膜炎呈现2种表现形式。第1种，经1日或数日进行性发展为脑膜炎，在此之前可能有发热性疾病。第2种，病程是急性和暴发性的，表现为经数小时迅速发展为脓毒症和脑膜炎。快速进展型通常伴有严重的脑水肿。
2.表现
大多数细菌性脑膜炎患者表现为发热及脑膜炎症的症状和体征(恶心、呕吐、易激惹性、厌食、头痛、意识模糊、背痛和颈强直)。在出现这些表现之前，常有上呼吸道感染症状。然而，细菌性脑膜炎的临床表现是可变的和非特异性的；没有单一体征具有诊断意义。既往接受过口服抗生素并不会影响急性细菌性脑膜炎的临床表现。
症状和体征在一定程度上依赖于疾病的持续时间、宿主对感染的反应以及患者年龄。发热、颈强直和神志改变三联征仅在44%的成人细菌性脑膜炎中出现，在儿童中甚至出现地更少。年龄较大的患儿的临床表现可能包括发热、头痛、畏光、恶性、呕吐、意识模糊、昏睡和/或易激惹性。婴儿的临床表现可能包括发热、低体温、昏睡、呼吸窘迫、黄疸、喂养困难、呕吐、腹泻、癫痫发作、躁动、易激惹性和/或囟门凸出。
3.体征
3.1脑膜征
尽管大多数患者入院时即存在脑膜征，但并非所有患者均会出现。对于昏迷患者或有局灶性或弥漫性神经功能障碍的患者，可能不会诱导出颈强直。此外，颈强直可能在病程晚期出现，特别是年幼的儿童。
颈强直表现为不能将下颏贴近胸部、被动屈颈受限，以及克氏征和布氏征。
●克氏征–患者在仰卧位，一侧髋关节和膝关节屈曲成90度，伸膝无法超过度和/或对侧膝关节屈曲，则存在凯尔尼格征。
●布氏征–患者在仰卧位，颈部试图被动屈曲时，双下肢同时屈曲，则存在布氏征。
在细菌性脑膜炎患儿(就诊时)与脑脊液检查正常的儿童中，分别有60%-80%和约25%存在脑膜刺激征。
3.2意识改变
一项研究显示，入院时约78%为易激惹性或昏睡状态，7%为嗜睡状态，以及15%为半昏迷或昏迷状态。入院时的意识水平具有预后意义；相比于入院时昏睡或嗜睡的患者，反应迟钝、半昏迷或昏迷的患者显著更可能发生不良结局。
3.3ICP增高–颅内压(intracranialpressure,ICP)增高
在年龄较大的儿童中可能有主诉头痛，在婴儿中可能表现为囟门隆起或颅缝分离。囟门隆起对于诊断细菌性脑膜炎既不具有敏感性，也不具有特异性。在细菌性脑膜炎中，可能发生的其他ICP增高的体征包括第3、第4和第6颅神经麻痹。视盘水肿是急性细菌性脑膜炎的一种不常见表现，需几日才会变得明显。发现视盘水肿应及时评价静脉窦闭塞、硬膜下积脓或脑脓肿。
4.癫痫发作
通常是全身性发作，20%-30%脑膜炎患者于入院前发生或入院后48小时内发生。在病程后期出现的癫痫发作更常是局灶性的，可能提示脑损伤。一次简单的癫痫发作很少是细菌脑膜炎唯一的表现。所有表现为癫痫发作的细菌性脑膜炎儿童有脑膜炎的其他体征或症状(意识改变、颈强直、瘀点疹)。在癫痫发作后的阶段可能难以评估意识改变和颈强直，特别是对于小于1岁的婴儿。
5.其他局部表现
研究显示部分脑膜炎患者入院时有局部神经系统表现(轻偏瘫、四肢轻瘫、面神经麻痹、视野缺损)。在入院时存在局部神经系统体征与认知功能障碍及出院后1年神经系统检查持续异常有关。局部神经系统表现也可能在脑膜炎病程的后期发生。
皮肤瘀点和紫癜可能出现在任何细菌病原体所致感染中，但在脑膜炎奈瑟菌中最常见。病变往往在四肢更明显，在病变出现之前可出现红斑性斑丘疹发疹。
6.病史评估
疑似细菌性脑膜炎患儿病史的重要方面包括：
●病程。
●具有符合脑膜炎炎症的症状。
●出现癫痫发作，其是一项预后相关的重要表现。
●存在易感因素–除了表中列举的易感条件(图表1and图表2)，其他易感因素为：近期呼吸系统或耳部感染、头部穿入伤或颅骨切开术、去过地方性脑膜炎球菌病的地区、接触细菌性脑膜炎患者、耳蜗植入装置或解剖缺陷(例如皮窦或泌尿道异常)。(参见上文‘易感因素’)
●免疫接种史(尤其是Hib结合疫苗、肺炎球菌结合或多糖疫苗，以及脑膜炎球菌结合或多糖疫苗)；接种一整套的所有这些疫苗并不会改变CSF检查或初始经验性治疗的需要，但根据年龄，接种可能影响化学预防或对免疫系统评估的需要。
●药物变态反应史，特别是对抗生素的全身性过敏反应，如果存在此类反应史，可能会影响抗生素治疗的选择。
●近期使用过抗生素，这可能会影响血液和/或CSF培养的检出率。
检查—检查疑似细菌性脑膜炎儿童的重要方面包括：生命征、一般外观、是否存在脑膜征、神经系统检查和皮肤检查。
●生命征可为容量状态、是否存在休克，以及ICP是否增高提供线索。全身性高血压(calculator1andcalculator2)、心动过缓及呼吸抑制(库欣三联征)一系列表现是ICP增高的晚期标志。
●对于年龄小于18个月的儿童，应在入院时测定其头围[24]。
●脑膜征的引出及神经和皮肤检查的重要方面已在上文讨论。
●急性细菌性脑膜炎患者也可能有其他细菌性感染的临床表现(例如，面部蜂窝织炎、鼻窦炎、中耳炎、关节炎、肺炎)。
四、并发症
在细菌性脑膜炎的治疗中可能发生的并发症可包括：癫痫发作、ICP增高、脑水肿、缺血、感染性硬膜下积液和播散性疾病(脓毒性关节炎、心包炎等)。
关节炎最常见于脑膜炎球菌病，但也可能并发于其他感染。在脑膜炎病程的早期，关节炎可能与对关节的直接侵袭有关；而关节炎发生在病程的后期则考虑是免疫复合物介导的事件。
心包积液也可能发生于具有播散性疾病的患者。通常在抗生素治疗过程中消退。在某些病例中，心包积液是持续发热的原因，可能需要行心包穿刺术或切开引流操作。
五、实验室检查
1.血液普通检查：初始血液检查应该包括：全血细胞计数和分类计数、血小板计数及2份适当量的有氧血培养。血清电解质和糖、血浆尿素氮，以及肌酐浓度有助于确定CSF糖-血糖比和计划补液治疗。如果发现有瘀点或紫癜性病变，则尤其表明需要进行凝血功能的评估。
2.细菌培养：
2.1血细菌培养：至少一半的细菌性脑膜炎患者的血培养呈阳性。应在抗生素使用前尽快采集至少两个不同部位的血标本。
2.2脑脊液细菌培养：请参考腰穿部分内容。
2.2其他部位细菌培养：出现发热和非特异性脑膜炎症状和体征的婴儿(小于12个月)应获得尿培养，因为尿路感染可能是此类患者脑膜炎病原体的主要来源。此外泌尿道异常的儿童和免疫功能受损的患者也可能需要进行尿培养。有瘀点或紫癜性病变的患儿可能需要进行局部皮肤标本的细菌查找。伴发中耳炎的患儿可能需要进行中耳积液图片或培养找菌。
3.脑脊液（CSF）检查：经过仔细的病史询问和体格检查后，对任何疑诊为脑膜炎的患儿应进行腰椎穿刺(lumbarpuncture,LP)，除非存在LP的特定禁忌证。CSF检查的门槛在高危患者中应更低。也应在菌血症伴脑膜征或菌血症伴持续发热(即使这些患者没有脑膜征)的儿童中进行LP，因为菌血症可在数小时内进展为脑膜炎。此外，初始CSF培养阴性但脑膜炎临床体征持续存在的儿童可能需要重复行LP。怀疑中枢神经感染，应在发热24小时之后行LP；发热，抽搐待查，应在发热24小时后行腰穿；无热惊厥除外颅内占位后再行腰穿检查；颈抵抗明显者须在静点甘露醇后尽快行腰穿。
3.1LP的禁忌证包括：心肺受损、ICP增高的体征、视盘水肿、呼吸用力改变、神经系统局部体征，以及LP部位的严重皮肤感染。以下情况考虑慎作LP：①惊厥频繁发作时；②颅压高有脑疝倾向者；③高血压；④局部皮肤感染，但高度怀疑CNS感染等。此外如患儿骶部皮毛窦存在时，应先行脊髓核磁检查。
如果有LP的禁忌证或者无法进行LP，或者由于需要行颅脑影像学检查而导致LP延迟，不能延迟开始抗生素治疗。出现了这些情况中的任何一种，就应获得血液样本进行培养和尽快进行经验性抗生素治疗(需要影像学检查的儿童，在影像学检查之前进行)。
3.2CSF检查项目及结果解读：
3.2.1CSF检查应包括：细胞计数与分类计数、糖和蛋白浓度、革兰染色和培养。CSF细胞离心提高了实验室人员在革兰氏染色标本中检测到细菌的可能性。无论细胞计数如何，所有疑似细菌性脑膜炎的病例均应进行CSF培养。早期病程中，没有CSF细胞增多的情况下，CSF培养可能呈阳性。
3.2.2CSF结果的解读：CSF细胞增多(以中性粒细胞为主)、CSF蛋白增多、CSF糖减少、CSF革兰染色发现微生物，以及从CSF培养和血培养中分离出致病微生物常被认为是细菌性脑膜炎的特征，并存在于大多数病例中。
3.2.2.1细胞计数：在急性细菌性脑膜炎中，CSF白细胞(whitebloodcell,WBC)计数通常大于0个/μL，并以中性粒细胞为主。然而，在病程早期，可能存在很少或没有WBC。对于3个月以上儿童，CSF的WBC计数大于6个/μL考虑是异常的，以及对于29-90日的婴儿，大于9个/μL考虑是异常的。
创伤性LP可引起少量出血进入CSF，从而可干扰对CSF细胞计数的解读。可使用某些公式帮助解读创伤性LP细胞计数。当CSF中没有肉眼可见的血液时，CSF中每出现0个RBC/μL，则白细胞测量结果需相应减去1个白细胞/μL。然而，当存在创伤性LP时，没有哪一个公式有十足把握可“纠正”CSF中的WBC以排除脑膜炎。推测患脑膜炎的儿童进行创伤性腰椎穿刺后，在等待CSF结果出来之前应接受脑膜炎治疗。
CSF中细胞条带(不成熟中性粒细胞)的出现和数量均对区分细菌性与病毒性脑膜炎没有帮助。
3.2.2.2糖和蛋白：急性细菌性脑膜炎的CSF糖浓度在一半以上病例中低于40mg/dL。此外，CSF糖-血糖浓度比常降低(0.6)。
急性细菌性脑膜炎的CSF蛋白通常的范围是-mg/dL。创伤性LP儿童中CSF蛋白的浓度可能是升高的，因为血浆中蛋白浓度升高及溶解的红细胞释放蛋白。创伤性LP儿童中的CSF蛋白浓度可通过如下方式纠正：CSF中每出现0个RBC/μL，则CSF蛋白测量结果相应减去1mg/dL。
3.2.2.3革兰染色：在得到培养结果之前的一日或多日，CSF革兰染色发现微生物就可提示病因为细菌感染。革兰染色未发现微生物也不能排除脑膜炎的诊断。观察到细菌的概率取决于存在微生物的数目，细胞离心可增加此概率。广谱抗生素治疗应持续至得到CSF培养结果，因为革兰染色的结果会受到观察者的错误解读的影响。
约90%的肺炎球菌性脑膜炎患儿和80%的脑膜炎球菌性脑膜炎患儿在CSF革兰染色中可见微生物。与之相比，仅有1/2的革兰阴性杆菌脑膜炎患者和1/3的李斯特菌脑膜炎患者革兰染色是阳性的。
儿童细菌性脑膜炎中常见病原体的特征性形态特点如下：
●革兰阳性双球菌提示肺炎链球菌
●革兰阴性双球菌提示脑膜炎奈瑟菌
●小的多形性革兰阴性球杆菌提示Hib
●革兰阳性球菌或球杆菌提示B组链球菌
●革兰阳性杆菌和球杆菌提示单核细胞增多性李斯特
3.2.2.4培养：从CSF培养中分离出细菌病原体可确诊细菌性脑膜炎。然而，一个特定时间点的CSF培养阴性并不能排除随后数小时或数日发生脑膜炎。如果临床医生高度考虑脑膜炎，可能需要再次LP。此外即使CSF培养为阴性，在CSF细胞增多患者的血培养中分离出细菌也能确定细菌性脑膜炎的诊断。
3.2.2.5曾接受治疗患者CSF的解读：既往使用抗生素治疗，尤其是口服抗生素，对CSF细胞学的影响往往极。然而，进行了预治疗患者的CSF化学结果的解读必须谨慎。在LP前接受了不短于12小时抗生素治疗会引起中位CSF糖浓度升高和中位CSF蛋白浓度降低。虽然LP之前使用抗生素治疗会影响CSF培养，也可能影响革兰染色。在这些儿童中，以中性粒细胞为主的CSF细胞计数升高、CSF蛋白浓度升高和/或CSF糖浓度降低往往足以确定细菌性脑膜炎的诊断。血培养检查往往可以揭示病原体。
4.其他实验室检查的评估：鼻和喉拭子培养对于鉴别细菌性脑膜炎的病因没有帮助；血清C反应蛋白不是严重感染的一个可靠指标；肿瘤坏死因子的存在可区分细菌性与病毒性脑膜炎[59]，但该分析通常不可用。
六、神经系统影像学检查：
在对疑似细菌性脑膜炎患儿LP前进行影像学检查的适应证包括：
●昏迷
●存在CSF分流
●脑积水史
●近期中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)外伤或神经外科手术史
●视盘水肿
●局部神经功能缺陷[除颅神经Ⅵ(展神经)或颅神经Ⅶ(面神经)麻痹之外]
在LP前需要进行神经影像学检查的儿童，影像学检查前应获得血样本进行培养和给予经验性抗生素治疗。如果神经影像学检查后没有发现任何LP的禁忌证，应尽快进行LP。
七：鉴别诊断：
病毒、分枝杆菌、真菌或原虫引起的脑膜炎与细菌性脑膜炎的临床和实验室表现有重叠。其他类似于细菌性脑膜炎的疾病过程包括CNS脓肿、细菌性心内膜炎伴血栓栓塞、硬膜下积脓及脑肿瘤。这些疾病与细菌性脑膜炎的鉴别需要CSF和神经影像学的详细检查。此外，可能导致患儿出现颈强直表现的非CNS感染性疾病有：咽后脓肿、颈椎关节炎或骨髓炎、脊柱损伤、动眼神经危象、食管异物、对吩噻嗪的特异质反应，以及各种毒素(破伤风毒素、黑寡妇蜘蛛咬伤、蝎螫伤)等，临床医生需要加以鉴别。
八：治疗：
细菌性脑膜炎的经验性治疗应在得到LP结果后或LP执行后立即开始。至关重要的是，如果有进行LP的禁忌证或不能进行LP，不能延迟抗生素治疗。如果由于需要行颅脑影像学检查而延迟LP，则应在影像学检查前获得血培养样本并开始经验性抗生素治疗。
经验性治疗包括使用能在CSF中达到显著水平的杀菌剂，通常是第三代头孢菌素和万古霉素。当鉴定出病原体时，可开始更具特异性的治疗。对于根据初始CSF结果而有疑似细菌性脑膜炎或无法排除细菌性脑膜炎的患儿，应收入院治疗。
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