泰毕全(Pradaxa)?，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。泰毕全(Pradaxa)?可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
药品信息编辑
基本信息泰毕全?
Pradaxa?
达比加群酯胶囊
DabijiaqunzhiJiaonang
DabigatranEtexilateCapsules
达比加群酯
（1）mg（以达比加群酯计）和（2）mg（以达比加群酯计）
胶囊剂
盒
双铝泡罩包装：每盒10粒（1×10粒/板），每盒30粒（3×10粒/板）或每盒60粒（6×10粒/板）胶囊
密封，在25oC以下干燥保存。
36个月
进口药品注册证号：H，H，H，H[1]
国药准字：J，J[1]
BoehringerIngelheimPharmaGmbHCo.KG[1]
达比加群酯
化学名称：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐
化学分子式：C34H41N7O5·CH4O3S
.86（甲磺酸盐）
.75（游离物）
本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。
适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞
左心室射血分数40%
伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级
年龄≥75岁
年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压
用法用量1)在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（即CrCL30mL/min）。用一大杯水送服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。
2)成人的推荐剂量为每日口服mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
3)存在高出血风险的患者，推荐剂量为每日口服mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
特殊人群：
（1）存在出血风险的患者
下面列出了增加出血风险的因素：如，年龄≥75岁、中度肾功能受损[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂联合治疗（参见中的特殊人群），抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血（参见）等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，医生可考虑将患者的每日剂量减少为mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
（2）肾功能受损患者
在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（即CrCL30mL/min）。尚无数据支持在重度肾功能受损患者（CrCL30mL/min）中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗（参见）。
轻、中度肾功能受损患者无需调整剂量，对于中度肾功能受损患者（肌酐清除率为30～50ml/min），应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当对肾功能进行评估。
达比加群可经透析清除；临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。
（3）老年患者
80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
在老年人中开展的药代动力学研究显示，年龄相关的肾功能下降的患者中，药物暴露会增加。
由于肾功能损伤在老年患者（75岁）中很常见，在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（即CrCL30mL/min）。参见肾功能受损患者的用法用量。
（4）与其他药物的转换治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。
从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗
应在下一次治疗时间前2小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗（如静脉给予普通肝素），则应在停药时服用本品。
从维生素K拮抗剂转换为本品治疗
应停用维生素K拮抗剂。当INR（凝血酶原国际标准化比值）2.0时，可立即给予本品治疗。
从本品转换为维生素K拮抗剂治疗
应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗：
当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；
当30ml/min≤CrCL50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。
（5）其他
心脏复律:心脏复律过程中，可维持本品治疗。
遗漏服药:若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
不良反应在考察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12,例患者接受达比加群酯治疗。其中6,例患者接受达比加群酯每次mg、每日两次的治疗，5,例患者接受每次mg、每日两次的治疗。
共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者（最长治疗时间达3年）出现不良反应。
最常报告的不良反应是出血，大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。
虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何位置的出血有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。
不良反应
表1为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所观察到的不良反应，依据系统器官分类（SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：十分常见（≥1/10）；
常见（≥1/,1/10）；
偶见（≥1/1,,1/）；
罕见（≥1/10,,1/1,）；
十分罕见（1/10,）；
不明确（从现有数据无法估计）。
表1RE-LY试验中观察到的不良反应
SOC/优先术语
达比加群酯mg，
每日两次
达比加群酯mg，
每日两次
治疗患者数量
5,
6,
血液和淋巴系统异常
贫血
常见
常见
血红蛋白减少
偶见
偶见
血小板减少症
偶见
偶见
红细胞压积减少
罕见
罕见
免疫系统异常
药物过敏反应
偶见
偶见
皮疹
偶见
偶见
瘙痒
偶见
偶见
荨麻疹
罕见
罕见
支气管痉挛
不明确
十分罕见
血管性水肿
罕见
罕见
过敏反应
不明确
不明确
神经系统异常
颅内出血
偶见
偶见
血管异常
血肿
偶见
偶见
出血
偶见
偶见
呼吸系统、胸部和纵膈异常
鼻出血
常见
常见
咯血
偶见
偶见
胃肠道异常
胃肠道出血
常见
常见
腹痛
常见
常见
腹泻
常见
常见
消化不良
常见
常见
恶心
常见
常见
直肠出血
偶见
偶见
痔疮出血
偶见
偶见
胃肠道溃疡
偶见
偶见
胃食管炎
偶见
偶见
胃食管返流性疾病
偶见
偶见
呕吐
偶见
偶见
吞咽困难
偶见
偶见
肝胆系统异常
丙氨酸氨基转移酶升高
偶见
偶见
天冬氨酸氨基转移酶升高
偶见
偶见
肝功能异常/肝功能检查
异常
常见
常见
肝酶升高
罕见
罕见
高胆红素血症
罕见
罕见
皮肤和皮下组织异常
皮肤出血
偶见
偶见
肌肉骨骼、结缔组织和骨骼异常
关节血肿
罕见
罕见
肾脏和泌尿系统异常
泌尿生殖系统出血
偶见
常见
血尿
偶见
偶见
全身性和给药部位异常
注射部位出血
罕见
罕见
导管部位出血
罕见
罕见
损伤、中毒和手术并发症
切口出血
偶见
偶见
创伤性出血
偶见
偶见
出血
表2列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。
表2RE-LY试验中的出血事件数量及年化事件率（%）
达比加群酯mg，每日两次
达比加群mg，每日两次
华法林
随机化受试者
6,
6,
6,
大出血
（2.87%）
（3.32%）
（3.57%）
颅内出血
27（0.23%）
38（0.32%）
90（0.76%）
胃肠道出血
（1.14%）
（1.57%）
（1.07%）
致死性出血
23（0.19%）
28（0.23%）
39（0.33%）
小出血
1,（13.16%）
1,（14.85%）
1,93（16.37%）
任何出血
1,（14.74%）
1,（16.56%）
2,（18.37%）
满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：
出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。
在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。
满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：
致死性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血；需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；必须外科手术治疗的出血。
与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次mg、每日两次和每次mg、每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降（p0.05）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次mg、每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比0.80，[p=0.]）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比1.47，[p=0.8]），这种情况主要出现在≥75岁的患者中。
各亚组（如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药）均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE方面的益处，以及颅内出血（ICH）风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3～6个月。
心肌梗死
在RE-LY研究中，达比加群酯的心肌梗死年化事件率为0.82%（达比加群酯mg、每日两次）和0.81%（达比加群酯mg、每日两次），华法林为0.64%（参见）。
禁忌已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
重度肾功能受损（CrCl30ml/min）患者（参见）。
临床上显著的活动性出血。
有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝癸钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗转换至本品或反之（参见），以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量（参见）的这些情况下。
有预期会影响存活时间的肝功能受损或肝病。
联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见）。
机械人工瓣膜（参见）。
注意事项肝功能受损
房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高2ULN（正常值上限）的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。
出血风险
与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。
以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降（CrCL30～50mL/min）、年龄≥75岁、低体重50kg或联合使用强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）（参见、和）。
联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加（参见）。
在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道（GI）大出血发生率较高相关，达比加群酯mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者（≥75岁）中。使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂（PPI）或组胺2（H2）-阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日mg，即服用1粒mg胶囊，每日两次（参见）。可考虑使用PPI预防GI出血。
联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者，出血风险可能增加（参见）。
建议在整个治疗期内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见）。
表3总结了可能增加出血风险的因素。请同时参见中的禁忌症。
表3可能增加出血风险的因素
药效学和动力学因素
年龄≥75岁
增加达比加群血药浓度的因素
主要：
·中度肾功能受损（30～50ml/minCrCL）
·联合使用P-gp抑制剂（一些P-gp抑制剂为禁忌，参见和）
次要：
·低体重（50kg）
药效学相互作用
·ASA
·NSAID
·氯吡格雷
·SSRIs或SNRIs
·其他可能减弱止血功能的药物
有特殊出血风险的疾病/操作
·先天性或获得性凝血功能异常
·血小板减少或功能性血小板缺陷
·近期活检或大创伤
·细菌性心内膜炎
·食管炎、胃炎或胃食管反流
当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。
本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间（dTT），蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见）。
表4显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。
表4可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
检测指标（下限值）
dTT[ng/ml]
ECT[正常上限的x倍]
3
aPTT[正常上限的x倍]
2
INR
不应进行
（参见）
发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见）。
体重50Kg的患者中数据有限（参见）。
如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见）。
可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见）。
急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用
急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。
与P-gp诱导物的相互作用
预计本品与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见和）。
手术和操作
手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能受损患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见和）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。
手术前
表5总结了有创或手术操作前停药标准。
表5有创或手术操作前停药标准
肾功能 （CrCL,ml/min）
半衰期估计值（小时）
择期手术前停用达比加群
出血风险高或大手术
标准风险
≥80
～13
2天前
24小时前
50～80
～15
2～3天前
1～2天前
30～50
～18
4天前
2～3天前
（48小时)
如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见）。
椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。
外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。
出血风险增加的手术后患者
有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者（CrCL30～50ml/min），治疗时应谨慎（参见和）。应在完全止血后重新开始治疗。
高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者
这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。
心肌梗死
在III期研究RE-LY（参见）中，达比加群酯mg每日两次、达比加群酯mg每日两次和华法林，心肌梗死（MI）的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数40%的患者和中度肾功能受损的患者，MI的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。
着色剂
本品硬胶囊包含着色剂日落黄（E），可能引起过敏反应。
对驾驶和操作机器能力的影响
对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。
动物研究已表明有生殖毒性（参见中的毒理研究）。是存在对人类的潜在风险未知。
除非确实必需，否则妊娠女性不应接受本品治疗。
哺乳
尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生育
尚无人体试验数据。
在动物研究中，对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（比患者血浆暴露水平高5倍的水平）时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下（比患者血浆暴露水平高5～10倍的水平），观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量水平下（比患者血浆暴露水平高4倍的水平），观察到胎仔死亡率增加。
儿童用药在本品下述适应症中没有儿童人群相关应用：非瓣膜性房颤患者的卒中和SEE预防。
由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据，所以不推荐本品用于18岁以下患者。
老年患者用药80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日mg，即每次1粒mg的胶囊，每日两次。
参见用法用量项下的特殊人群。
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