陈医院老年神经科
胡长林重庆医科大学附属二院神经科
1,6-二磷酸果糖(fructose1,6-diphosphate，FDP)是糖酵解途径中的中间代谢产物，可作为能量产生的底物，而且是糖酵解途径的关键酶——磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)的激动剂。以改善细胞能量代谢为基础，FDP对组织器官缺血缺氧性损害具有明显的保护和治疗作用。临床应用FDP对心肌缺血进行治疗已取得较为肯定的疗效，对脑缺血再灌注损伤的保护效应以及对脑卒中及颅脑损伤的治疗效应亦有报道。本研究采用兔脑出血模型，观察FDP对血肿周围组织能量代谢的改善作用，并探讨其可能机制。
脑出血后血肿周围组织是否存在着缺血半暗带，是目前一个较有争议的问题。SPECT[8]和PET[9]技术，已证明人类脑出血的急性期，血肿周围出现局部脑血流量下降。但缺乏公认的神经元缺血性损害的代谢性标志检测，尚不能完全判定灶区周围脑血流下降能导致缺血性损害。不少研究都证明急性脑出血后血肿周围组织确实存在局部脑血流量不同程度的下降，至于是否出现缺血半暗带，与血肿量、血肿部位和出血时间有关。但多数的研究表明，脑出血后血肿周围组织的能量代谢产物发生了明显变化，提示能量代谢出现障碍。Wagner等[10]对猪脑出血模型后血肿周围组织ATP、乳酸含量进行了检测，发现出血后的1~8h均可见局限性乳酸含量增加，而ATP含量无明显下降。而在我们的另一研究[3]中发现在24h后ATP含量有明显的下降，提示脑出血后有能量代谢障碍的发生。能量代谢障碍的发生不一定是由血供不足引起，血液成分及释放活性物质对参与能量代谢关键酶的影响都是不可忽视的因素。
细胞内葡萄糖代谢有两条途径，有氧氧化和糖酵解。其中葡萄糖分解至丙酮酸的阶段是有氧氧化和糖酵解共有的，这一段反应过程称为糖酵解途径。糖酵解途径中己糖激酶、PFK、丙酮酸激酶催化的反应是不可逆的，是糖酵解途径流量的3个调节点，目前认为调节糖酵解途径流量最重要的是PFK活性[11]。在神经系统活动中，PFK的活性在保证神经突触活动中起重要作用[12]。FDP可通过细胞膜进入胞质，进而以底物形式进入糖酵解途径，同时也是糖酵解途径的限速酶PFK和丙酮酸激酶的激活剂。相同分子数的FDP与葡萄糖通过糖酵解产生的乳酸量相同，但产生ATP的量前者却是后者的2倍，换言之，产生同样的高能磷酸产物，FDP产生的乳酸量仅是葡萄糖的一半。在我们的研究中显示，兔脑出血后，血肿周围组织24、72hATP的含量明显低于正常组及假手术组，予FDP治疗后，ATP的含量有明显的提高，PFK的活性亦得到明显的改善。脑出血后血肿周围组织的乳酸含量在早期即开始升高，给予FDP治疗后，乳酸峰呈现后移的趋势，这无疑是为脑出血的治疗提供了宝贵的时间窗。早期FDP降低乳酸含量的原因可能为①FDP较葡萄糖高产能；②FDP可能降低血肿周围组织的能量利用率：一项体外研究[13]的结果提示，FDP可能并非仅仅作为糖酵解的底物提供给缺氧星形细胞及加强无氧酵解过程来维持细胞内ATP浓度，同时也提示FDP可能降低缺氧星形细胞的能量利用率；③FDP血管内皮细胞功能有改善作用，使乳酸得到一定程度的清除。而在后期随着损伤的加重，上述代偿保护机制逐渐失去作用，导致不可逆的损害。
糖酵解途径产生的ATP虽远较三羧酸循环产生的ATP少，但糖酵解途径产生的ATP对稳定细胞膜上三磷酸腺苷酶的活性[14]，及对K+的摄取是必需的[15]。FDP通过对糖酵解途径的调节来改善血肿周围组织的能量代谢,它可以调节葡萄糖代谢中PFK及丙酮酸激酶活性；清除氧自由基[16]，并且它可以为离子转运提供能量，稳定膜功能，减少Ca2+内流，通过黄嘌呤氧化系统，减少腺苷酸高能量物质消耗和黄嘌呤的分解，维持黄嘌呤脱氢酶/次黄嘌呤比值；通过促进糖无氧酵解，抑制有氧氧化，从而减少氧自由基的产生[17]。促分裂原活化的蛋白激酶P38(P38mitogen-activatedproteinkinase，P38)和脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶，又称氧化还原因子-1(redoxfactor-1，Ref-1)是促分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)细胞信号转导途径中的两个蛋白，参与调节细胞分化、增殖与死亡，参与细胞凋亡的发生。FDP可下调P38、Ref-1的表达，通过阻断MAPK细胞信号转导通路，减少神经细胞的凋亡，从而减轻脑损害，达到对脑保护的作用。
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