嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和新型靶向治疗等生物免疫疗法的临床应用开辟了多发性骨髓瘤（MM）治疗的新领域。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）、同种异体CAR-T、抗体偶联药物（ADC）及靶向BCMA的双特异性抗体在多项临床研究中获得了令人瞩目的疗效及较好的安全性。文章结合第62届美国血液学会（ASH）年会的相关报道对MM免疫治疗进展进行介绍。
在过去的半个世纪里，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了显著进展，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等疗法的临床应用，使MM的治疗进入靶向免疫治疗时代。然而，MM在很大程度上仍然是不可治愈的，复发、难治仍然是治疗的主要问题。针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法已被多个临床研究证实可提高复发难治MM的缓解率，这一靶点已经成为研究热点。年第62届美国血液学会（ASH）年会也公布了多项以BCMA为靶点的CAR-T临床试验和抗体偶联药物（ADC）以及靶向BCMA的双特异性抗体在复发难治MM中的研究结果。
抗BCMACAR-T疗法
bb（CRB-）临床研究
bb是一种靶向BCMA的CAR-T疗法，在Ⅰ期CRB-临床研究和关键的Ⅱ期KarMMa临床研究中，其显示出良好的耐受性和巨大的治疗潜力。截至年1月14日，剂量递增阶段和扩展阶段分别入组21例和41例患者，中位年龄为61岁。62例患者总反应率（ORR）为76%，包括24例（39%）获得完全缓解（CR）或以上疗效，40例（65%）获得非常好的部分缓解（VGPR）或以上疗效。中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月。37例有治疗反应的患者进行微小残留病（MRD）检测，其中30例在≥1个时间点MRD阴性（10-4），其他7例均为MRD阳性。两个剂量阶段的所有患者中位随访14.7个月，中位无进展生存（PFS）时间为8.8个月，中位总生存（OS）时间为34.2个月，治疗反应和生存结局与剂量呈正相关，且在≥×CAR-T剂量时疗效更好。不良事件包括中性粒细胞减少（92%）、细胞因子释放综合征（CRS，76%）、贫血（76%）及血小板减少（74%）。大多数CRS为1~2级，4例患者出现3级CRS，无3级以上CRS发生。
bb7（CRB-）临床研究
bb7研究应用和bb研究相同的CAR分子，但是在体外扩增记忆样T细胞的药物产品时加入PI3K抑制剂bb，因此降低了高分化或衰老T细胞的比例，以期增强CAR-T的疗效。CRB（NCT）是一项正在进行的多中心Ⅰ期剂量递增临床试验，患者先接受FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案预处理，然后以×、×、×剂量的CAR-T单次输注。截至年3月1日共有46例患者入组，中位年龄62岁（33~74岁），其中24例在剂量递增组（×12例，×6例，×6例），22例在扩展队列（×8例，×14例），所有患者的中位随访时间为8.5个月（1个月至29个月）。24例（55%）可评估疗效患者中，8例（18%）获得CR，13例（30%）获得VGPR。中位CR时间为2.5个月（1.0~24.0个月）。在（~）×个CAR-T剂量水平上，中位DOR为11.9个月（95%CI8.1~17.0个月）。CRS发生率为67%（31/46），死亡1例。10例（22%）患者出现神经系统不良反应。接受（~）×目标剂量治疗的患者中，获得VGPR及以上疗效患者占48%，且bb7中记忆样T细胞的比例与DOR呈正相关，表明降低衰老T细胞的比例可增强CAR-T的疗效，这为CAR-T治愈复发难治MM患者提供了新的思路。
C-CAR临床研究
C-CAR是以BCMA为靶点的第二代4-1BBCAR-T疗法，该研究在中国4个医疗中心（NCT、NCT、NCT、NCT）进行了剂量递增和扩展研究。截至年7月15日，共有24例患者接受不同剂量CAR-T输注，其中21例可评估疗效[3例为1.0×/kg、11例为3×/kg、7例为（4.5~6）×/kg]，最佳总体缓解（BOR）包括6例CR、10例VGPR和4例部分缓解（PR）。中位随访时间为d（30~d）。中位DOR尚未达到。在3×/kgCAR-T剂量组中，45%（5/11）患者达到CR。20例（95%）患者发生1~2级CRS，1例患者发生3级CRS。4例（19%）CRS患者接受托珠单抗治疗。仅1例患者发生1级神经系统不良反应，未观察到剂量限制性不良反应。
Cilta-cel（LCAR-B38M、JNJ-）临床研究
在中国的LEGEND-2Ⅰ期研究中，Cilta-cel使复发难治MM的患者产生了深度、持久的缓解，并具有可控的安全性。第62届ASH年会上报告了ⅠB期研究的部分更新数据及Ⅱ期研究的初始数据[13]。截至年5月20日，97例复发难治MM患者接受了Cilta-cel治疗（ⅠB期29例，Ⅱ期68例）。中位随访时间为8.8个月。ORR达94.8%（95%CI88.4%~98.3%），严格的完全缓解（sCR）率为55.7%（95%CI45.2%~65.8%），VGPR率为32.0%（95%CI22.9%~42.2%），PR率为7.2%（95%CI3.0%~14.3%）。至首次缓解（第1次达≥PR）的中位时间为1.0个月（0.9~5.8个月，80.4%的患者≤1.0个月），至≥CR的中位时间为1.8个月（0.9~12.5个月，74.1%的患者≤3.0个月）。缓解深度随着时间延长而加深，中位DOR未达到。在52例可评估MRD的患者中，94.2%的患者MRD阴性（10-5）。6个月PFS率和OS率分别为87.4%（95%CI78.9%~92.7%）和93.8%（95%CI86.7%~97.2%），中位PFS和OS时间未达到。
其他靶向BCMACAR-T临床研究
Costello等使用一种新型的基于转座子的piggyBac系统制造的P-BCMA-，旨在进一步提高疗效的同时尽量减少不良反应。该临床研究（NCT）共纳入43例患者接受P-BCMA-治疗，中位输注剂量为0.75×/kg，仅17%的患者发生CRS，其中仅1例患者为3级。34例可评估患者在初始剂量递增期间单次给药的ORR为57%。在随后进行的扩展研究中，接受循环给药、利妥昔单抗、来那度胺或单次给药的4例患者均有反应（ORR为%）。P-BCMA-产生了显著疗效，临床应用前景广阔，而且由于其不良反应发生率非常低，可以尝试门诊治疗。
部分复发难治MM患者自身T细胞功能极差，难以制备CAR-T，异体CAR-T疗法有望改善自体CAR-T疗法的可及性和提高细胞质量。抗BCMAALLO-和抗CD52ALLO-同种异体的CAR-T研究结果在第62届ASH年会上大放异彩。Ⅰ期试验（NCT）中，患者接受40×、×、×和×CAR-T4种剂量水平之一的ALLO-。入组患者接受不同的淋巴细胞清除预处理方案，包括FCA（氟达拉滨90mg/m2，环磷酰胺mg/m2，ALLO-39mg分3d）、FCA+（氟达拉滨和环磷酰胺相同，但ALLO-剂量90mg，分3d）以及CA（相同的环磷酰胺和ALLO-，但无氟达拉滨）方案。截至年7月8日，19例患者入组，可评估疗效的15例患者中位随访时间为2个月（0~10个月），有效率为60%（3/5，95%CI14.7%~94.7%）。在接受DL3FCA治疗的3例患者中，1例sCR，1例VGPR。在数据截止时，5例应答者中4例仍有反应。这些早期数据表明，ALLO-和ALLO-的安全性可控，ALLO-在异基因环境下临床有效，并且更高的细胞剂量显示出更强的抗MM活性。
多项针对BCMA抗原的CAR-T临床试验已证实其在复发难治MM患者中具有良好疗效及安全性，针对BCMA靶点开发的其他免疫疗法如ADC和双特异性抗体也显示出令人满意的效果，使BCMA靶点再次成为MM免疫治疗研究热点。
以BCMA为靶点的ADC临床研究
BCMA靶向ADC（MEDI）的Ⅰ期研究
MEDI是一种针对人BCMA胞外区的ADC，ADC由BCMA的全人源化抗体组成，通过蛋白酶可切割的连接物与DNA交联的吡咯洛苯并二氮杂二聚体（PBD）特异性偶联。在细胞表面与BCMA结合后，MEDI在溶酶体内内化并被切割，释放出活性的PBD，使DNA交联，导致细胞凋亡。Kumar等[16]报告了第一阶段人类首例开放标签剂量递增和扩展试验（NCT）的结果，评估MEDI在复发难治MM患者中的安全性、药代动力学和临床活性。截至年5月15日，共82例患者接受MEDI治疗。剂量为0.2mg/kg时，2例出现剂量限制性毒性（DLT，3~4级血小板减少），无出血；其他剂量的DLT均未见报道。最大耐受剂量为0.14mg/kg。在0.14mg/kg的队列中，≥20%的患者出现治疗相关不良事件，包括畏光（53.7%）、血小板减少（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼（19.5%）和胸腔积液（19.5%），没有观察到角膜病变或视力丧失；ORR为61.0%（95%CI44.5%~75.8%），10例（24.4%）VGPR，15例（36.6%）PR，3例（7.3%）最小缓解；4例VGPR患者免疫固定电泳阴性；大多数患者（90.2%）以前接受过达雷妥尤单抗治疗，DOR未达到。与0.14mg/kg剂量组相比，低剂量组的治疗相关的不良事件（TEAE）谱相似，但发生率较低。该研究显示MEDI在所有剂量水平下都表现出临床疗效，0.14mg/kg每3周给药一次的安全性良好。
belamaf（GSK）的DREAMM-2研究
年8月，GSK的ADC药物belamaf（belantamabmafodotin，GSK）获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括1种抗CD38抗体、1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂）的成年复发难治MM患者。belamaf是一种一流的靶向BCMA的ADC，它由人源化的抗BCMA单抗通过耐蛋白酶的马来酰亚胺丙基接头（MC）连接到细胞毒性有效载荷单甲基奥瑞他汀（mafodotin，MMAF）上。该ADC与BCMA结合，将MMAF传递给MM细胞，抑制微管聚合，导致细胞凋亡；增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬功能；诱导免疫原性细胞死亡标志物的释放。关于belamaf的DREAMM-2研究（NCT）结果在第62届ASH年会上进行了更新。DREAMM-2研究中，患者随机分配至两组，每3周接受一次2.5mg/kg或3.4mg/kgbelamaf治疗，结果与DREAMM-1研究一致。2.5mg/kg队列97例患者中30例（31%）达到总体缓解，其中18例获得了≥VGPR，包括3例sCR或CR。
较高的belamafctau（第1个周期结束时第21天的预测浓度）与发生≥2级或≥3级CAE的可能性较大有关。干眼史与发生≥2级CAE的概率增加有关；基线sBCMA水平较低与发生≥2级或≥3级CAE的可能性较高相关。基线sBCMA水平较低与大多数终点时间发生的可能性较高有关，有些出现得更早。干眼史与发生视力模糊的可能性较高相关，而基线角膜病变的存在增加了≥2级视力模糊发生的可能性。
HDP-在复发难治MM中的研究
大多数ADC仅基于少数有毒化合物，主要限于影响增殖细胞的微管或DNA靶向毒素，对惰性淋巴瘤或MM等低增殖比例的疾病疗效有限。因此，具有替代毒性机制和在非增殖肿瘤细胞中主动诱导细胞死亡的新化合物可以增强ADC的治疗潜力。目前正在开发基于amanitin的ADC，amanitin可特异性地抑制RNA聚合酶Ⅱ，从而在非常低的浓度下抑制细胞转录过程，而与靶细胞的增殖状态无关。del（17p）是肿瘤细胞中一种常见的缺失基因，是MM的高危不良预后因素。在del（17p）人类肿瘤中，RNA聚合酶ⅡPOLR2A的主要亚基经常与TP53共缺失，这使得这些肿瘤比野生型肿瘤和正常细胞更容易受到amanitin-ADC治疗的影响。
临床前研究结果显示，基于amanitin的ADC是治疗MM的一种新方法，可以克服耐药性，改善患者预后。骨髓瘤细胞17p缺失的患者可能对HDP-具有特异性治疗敏感性。首个开放标签、非随机、多中心的Ⅰ~ⅡA期试验HDP--01将HDP-用于疾病进展的MM患者。第一阶段剂量递增部分的目的是确定最大耐受剂量和（或）推荐的第二阶段剂量。第二阶段剂量扩展阶段的主要目标是评估HDP-的初步抗肿瘤活性。ⅡA期患者将根据del（17p）状态进行分层。采用具有超量控制原则的自适应bayesian-logistic回归模型指导剂量递增步骤。
特异性抗体
双特异性抗体可以结合两个不同抗原或一个抗原的不同表位，通过特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等方式发挥单克隆抗体无法实现的生物学功能。第62届ASH年会上，双特异性抗体的临床研究结果颇为亮眼，多家公司开发的双特异性抗体在临床试验中获得了令人瞩目的疗效，在CAR-T治疗失败的患者中也产生了疗效。
靶向BCMA-CD3的双特异性抗体teclistamab
teclistamab（JNJ-64957、JNJ-）能够将CD3阳性T细胞募集到表达BCMA的MM细胞附近并激发对骨髓瘤细胞的细胞毒性，在复发难治MM中正在进行的NCT试验显示，teclistamab静脉注射U/kg剂量达到了67%的ORR。第62届ASH年会上更新了在复发难治MM患者中静脉注射和皮下给药的Ⅰ期临床试验结果，该研究分为剂量递增和剂量扩展两部分开展。teclistamab皮下注射的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）已被确定为0μg/kg，最大耐受剂量尚未确定。截至年7月20日，84例和44例患者分别接受静脉注射和皮下注射，其中例可评价疗效，最有效剂量分别为静脉注射μg/kg和每周μg/kg、皮下注射μg/kg和每周0μg/kg。4种不同静脉和皮下注射剂量水平患者ORR为63.8%（30/47，其中24例获得VGPR及以上疗效，9例获得CR及以上疗效）。在所有有反应的48例患者中，第一次反应的中位时间为1.0个月（0.3~4.2个月），中位DOR尚未达到。
接受RP2Dteclistamab治疗的患者中，ORR达73%（16/22），其中55%（12/22）的患者达到VGPR，23%（5/22）的患者达到CR。在中位随访时间3.9个月（1.7~7.4个月）时，95%（15/16）获得缓解的患者无疾病进展，而且缓解程度随时间推移进一步加深。在达到CR的MRD可评估患者中，静脉注射队列中4/5的患者和皮下注射队列中2/2患者达到MRD10-6阴性。在静脉注射和皮下注射队列中，全部5例可评估患者均达到了持续的MRD阴性。
在皮下注射RP2D方案中，64%的患者出现1~2级CRS，仅观察到1例1级可逆的神经系统不良反应。出现3级及以上不良事件的患者（≥20%）中，最常见的是中性粒细胞减少症（33%）和贫血（21%），其良好的耐受性和疗效支持Ⅱ期单药治疗（0μg/kg）试验和未来的联合研究。
靶向BCMA-CD3的双特异性抗体AMG
双抗AMG是首批进入临床的BCMA/CD3双抗之一，此款双特异性抗体基本作用机制是将T细胞与肿瘤细胞桥接。Topp等已报道了针对复发难治MM患者的双特异性抗体短半衰期BITE分子（AMG/BI）的结果（NCT），在推荐剂量为mg/d时，ORR为70%。第62届ASH年会上更新了中期随访近3年的长期结果。年5月至年6月接受治疗的23例患者剂量范围为6.5mg/d~mg/d，10例有效（7例CR，5例sCR，3例PR）。平均接受7个周期的AMG，其中4例患者完成10个周期。中位随访35个月，全部23例患者的中位OS时间为34.9个月（4~59个月），有反应者的中位OS时间为32个月（26~42个月），13例无反应者为39个月（4~59个月）。值得注意的是，在早期剂量递增试验中，绝大多数患者没有治疗反应，而mg/d组患者中70%有效。10例有治疗反应患者的PFS时间为23.5个月，2例仍处于CR，1例仍处于持续PR。
靶向BCMA-CD3的双特异性抗体AMG
在AMG临床试验中，患者持续表现出较高的感染率。第62届ASH年会上报道了延长半衰期的双特异性抗体疗法AMG的首个临床研究（NCT）结果。截至年7月2日，共有75例患者接受了AMG治疗。患者中位年龄为63岁，中位诊断时间为5.9年，中位治疗次数为6次（1~25次）；27%的患者伴有髓外侵犯，68%的患者对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗无效。中位疗程为6.1周（3.1~15.3周），中位随访时间为1.7个月（1.0~3.7个月）。75例患者中58例停止治疗，包括疾病进展（47例）、不良事件（4例，包括CRS3例、巨细胞病毒/肺孢子菌肺炎1例）、撤销同意（4例）、其他治疗（1例）、研究人员酌情决定（1例）和中枢神经系统疾病（1例）；其余17例患者仍在接受AMG治疗。3~12mg剂量组有效率为36%（16/45），其中早期剂量递增的0.8mg组有1例有效，9mg组的有效率为83%（5/6，3例PR，2例VGPR）。所有剂量组中，4例达sCR（3例MRD阴性，1例尚未检测），1例MRD阴性CR，6例VGPR和6例PR。中位起效时间1.0个月（1.0~1.9个月），最佳起效时间2.8个月（1.0~3.7个月），疗效持续时间3.8个月（1.9~7.4个月），最长持续时间23个月。
最常见的血液学不良反应为贫血（43%）、中性粒细胞减少（23%）和血小板减少（20%）。最常见的非血液性不良反应为CRS（61%）、腹泻（31%）、乏力（25%）和发热（25%）。CRS多为1级（19例）或2级（21例）。所有3级CRS（5例，7%）均被评估为DLT；均可用皮质类固醇和托珠单抗逆转。其他DLT分别为一过性3级心房颤动、一过性3级酸中毒、4级血小板减少，各有1例。严重的急性胰腺炎（29例，39%）包括感染（13例）、慢性胰腺炎（7例）和无症状的胰酶升高（2例无影像学改变，1例与治疗有关）。因不良事件死亡4例，与AMG无关（脓毒症2例、腹膜后出血1例、硬膜下血肿1例）。6例患者出现可逆性治疗相关神经系统不良反应，中位病程为1d，均为1~2级，其中4例合并CRS。
这项正在进行的剂量递增临床研究显示，AMG在经过大剂量预处理的复发难治MM患者中显示出可控的安全性、令人鼓舞的活性和良好的药代动力学特征，初步结果支持对AMG进行进一步评估。
靶向G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）和CD3的双特异性抗体talquetamab
GPRC5D是一种孤儿受体，其转录本在原代MM细胞中高表达，但在其他细胞中低表达，是MM的潜在治疗靶点。talquetamab（JNJ-）是强生公司首创的靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，通过募集和激活T细胞来诱导T细胞杀伤表达GPRC5D的MM细胞。在临床前模型中，talquetamab诱导原代MM细胞杀伤并抑制MM小鼠模型中肿瘤的形成和生长。来自纽约西奈山医学中心的Chari等报告了talquetamab的Ⅰ期剂量爬坡研究（NCT）的初步结果，皮下注射和静脉输注剂型的talquetamab均显示出较好的临床活性。在皮下注射剂型的2期临床试验推荐剂量中，talquetamab达到69%（9/13）的ORR，其中包括39%的VGPR。在9例对3种不同前期疗法耐药的患者中，6例获得缓解，2名例对5种不同前期疗法耐药的患者也全部获得缓解。最常见的不良事件为贫血（50%）、CRS（47%）、中性粒细胞减少症（45%）和淋巴细胞减少症（40%）。有37%患者合并感染（8%为3~4级）。输注相关反应（Ⅳ，15%）和注射部位反应（SC，14%）均为1~2级，通常发生在第1个周期。Ⅳ组患者的CRS大部分为1~2级，仅5例为3级；SC组患者仅观察到1~2级CRS，7例（5%）患者发生了与治疗相关的神经系统不良反应。
GPRC5D是MM治疗的新靶点，首个靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体talquetamab的首个临床试验结果显示，talquetamab治疗既往经多线治疗的复发难治MM可获得令人鼓舞的临床疗效，且安全性可控。
其他双特异性抗体
TNB-B与目前正在进行的抗骨髓瘤活性的其他双特异性抗体不同，其结构包括2个不同的重链和1个单独的轻链。由此产生的BCMA-CD3双特异性形式具有强大的T细胞激活能力和低亲和力的抗CD3活性，导致细胞因子释放水平降低，同时保持高细胞毒性活性。TNB-B于年11月被美国FDA归为孤儿药，目前处于复发难治MM的Ⅰ期临床试验阶段（NCT）。截至年7月13日，共有38例患者服用了TNB-B（0.~40mg）。结果显示TNB-B的最大耐受剂量为40mg。在≥5.4mg的剂量下观察到初步ORR为52%（12/23），包括6例PR、3例VGPR和3例CR。尽管每3周给药1次，仍有较好的缓解和持久的（长达24周）反应。
还有一些其他的双特异性抗体在临床前研究中显示出对复发难治MM有效，其中包括TNB-M、FPA-、EM和AP。
结语
相关研究表明BCMA是MM细胞中最具选择性表达的受体，随着对BCMA靶点研究的不断深入，以BCMA为靶点的CAR-T疗法和抗体药物等靶向免疫治疗必定会为MM患者带来新的曙光。
参考文献林全德,刘德龙,宋永平.多发性骨髓瘤免疫治疗进展[J].白血病·淋巴瘤,,30(01):5-10.DOI:10./cma.j.cn-1-
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