作者：张奠（医院麻醉科）
来源：北京大学学报
XI因子（factorXI，FXI）缺乏又称血友病C或血浆凝血活酶前质缺乏，是一种遗传性凝血功能障碍性疾病，主要表现为活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）延长。该病为常染色体显性或不完全隐性遗传，年由Rosenthal等描述，发生率仅为1/。由于其潜在的出血风险，患有该病的女性不建议妊娠，因此有关合并FXI缺乏的妊娠妇女剖宫产麻醉的报道很少。本文报医院收治的1例FXI缺乏孕妇行剖宫产手术的围麻醉期处理经过。
病例报告
患者女性，28岁，91kg，主因“停经38周，发现凝血异常5周”入院。患者孕期规律产检，于孕17+周发现轻度贫血，予口服铁剂补血治疗；孕33周外院查凝血功能示APTT51.6s，于医院复查61.8s，血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）.6%，FXI活性小于1%，孕37周于外院经纠正后查APTT正常，FXI活性4%，以“宫内孕38周，孕1产0，先天性凝血因子XI缺乏症”收入医院。
患者既往体健，无明显出血倾向，否认家族性遗传疾病史。
入院查体：心率80次/min，血压/66mmHg（1mmHg=0.kPa）。一般情况好，心肺未及明显异常，双下肢不肿。宫高37cm，腹围cm，先露头，胎方位枕左前位，先露浅定，胎心率次/min，非应激试验反应型，子宫松弛好。
辅助检查：血红蛋白（hemoglobin，HGB）g/L，红细胞压积0.；纤维蛋白（原）降解产物（fibrindegradationproduct，FDP）5，血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验（plasmaprotcmineparacoagulationtest，3ptest）阴性，抗凝血酶Ⅲ（antithrombinIII，AT-III）80.0，D-二聚体（D-dimer）0.28。APTT69S；超声心动图示左心房、左心室略增大，二尖瓣轻度反流，左心室射血分数67%。余未见明显异常。
如院后医院组织血液科、产科、麻醉科、儿科、耳鼻喉科及重症加强护理病房相关多学科会诊讨论诊断与围手术期处理，一致认为患者“先天性凝血因子XI缺乏症”诊断成立，围术期出血风险极大，尤其黏膜出血倾向高。血液科认为患者应维持FXI活性25%～30%以上，目前国内无FXI制剂，可输新鲜冰冻血浆（freshfrozenplasma，FFP）或凝血酶原复合物替代治疗，但存在血栓风险，需严密监测APTT及FXI水平，警惕血栓栓塞及大量输注血制品所致的心脏衰竭风险。患者FXI缺乏有胎儿遗传倾向，胎儿患有同样疾病致产程中宫缩引起颅内出血风险加大，产科认为宜选择剖宫产终止妊娠。
麻醉科选择全身麻醉协助手术，细致操作防止气管插管黏膜出血，做好围术期大出血可能的处理预案。由于该病有遗传倾向，新生儿有凝血功能异常以及大出血风险，儿科建议保留脐带血，监测血常规及C反应蛋白，娩出后转儿科行凝血检查及相关处理。
耳鼻喉科协助处理可能的鼻黏膜出血。术后转入重症加强护理病房加强监测。输血科积极协调保证血液及特殊血制品充足到位。
根据血液科会诊意见，术前给予患者输注FFP治疗，监测APTT、FXI水平（表1），并监测输注凝血物质后生命体征情况（表2）。经以上意见处理3d后，患者凝血并未达到预期，产科再次请血液科会诊，血液科认为APTT达正常范围，标准方案为补充凝血因子，改善凝血功能，现情况特殊，应向患者及家属详细交代病情，同时积极剖宫产终止妊娠。
经医院医务处协调、家属及患者签字同意后于入院后第3天行“子宫下段剖宫产手术”。采用全身麻醉，快速序贯诱导，经口气管内插管，过程顺利，吸入七氟烷及一氧化二氮维持麻醉，胎儿娩出后给予阿片类镇痛药。胎儿娩出顺利，生后无窒息，1min及5minApgar评分均10分，转儿科继续治疗；麻醉过程顺利，术中输入乳酸钠林格液mL、羟乙基淀粉/0.4氯化钠注射液mL和血浆mL，术中出血mL，尿量mL。
术后患者转ICU严密监测病情变化，根据血液科意见间断输注FFP支持治疗至切口愈合，监测APTT和FXI水平（表2）。术后生命体征及FXI水平、APTT及治疗方案情况见表3、4。
患者未出现手术及麻醉相关并发症，经密切监护和治疗，母婴于术后第8天出院。
讨论
FXI是一种由肝细胞和巨核细胞合成的凝血因子，在体内半衰期大约为60h。FXI缺乏是一种显性或不完全隐性遗传性凝血功能障碍，常为纯合子基因突变，而杂合子基因突变者FXI活性通常为15%～70%。患者常因创伤、手术后意外出血不止或APTT延长而被发现，两种基因突变型患者在临床上均可能出现出血不止的症状。
一般而言，内源性凝血途径中的任何一种凝血因子水平降低15%～30%即可出现AFTT延长。
FXI活性低于15%即为严重缺乏，但FXI是唯一一种特殊的凝血因子，表现为它的血浆水平与出血表现不一致，因此血浆FXI的水平并不能决定患者是否会在手术时发生大出血。
研究发现，FXI缺乏患者的出血风险与个人史和家族史密切相关。如果患者曾因外伤等有过大出血，或家庭其他成员曾出现大出血的情况，则患者因手术而发生出血的风险就很大，因此除了FXI水平及APTT，个人史及家族史可以用来作为指导临床决策的参考。
妊娠期女性会在生理上出现一系列变化，包括凝血因子的改变，如纤维蛋白原增加，VII、VIII、IX、X因子活性增加，III因子浓度下降等，而胎膜及蜕膜也含有大量组织凝血活酶（VI因子）。通常认为在妊娠期FXI水平会下降，但也有报道称FXI水平不发生变化。
由于FXI在凝血途径中的特殊性，目前对FXI缺乏的患者行椎管内麻醉是否安全，意见尚不统一。本身女性妊娠期凝血功能就会发生改变，所以对妊娠合并FXI缺乏患者麻醉方法的选择，麻醉医生出于安全及法律的考虑一般不会选择椎管内麻醉。
Singh等1综述了13例FXI缺乏（FXI水平在15%-50%之间）孕妇的麻醉处理，其中9例接受椎管内麻醉（硬膜外麻醉7例，蛛网膜下腔麻醉1例，蛛网膜下腔联合硬脊膜外麻醉1例），3例接受全身麻醉，1例经阴道分娩，均未出现围术期大出血及麻醉相关并发症。Salomon等道了62例FXI缺乏孕妇的产后转归，发现围术期发生大出血的概率很低，但他们并未报道麻醉方面的相关情况。
本研究认为，并非所有FXI严重缺乏的产妇都需要在分娩前进行FXI替代治疗，只有曾有大出血经历的患者需进行治疗。David等报道了3例合并FXI缺乏的产妇生产时的麻醉处理，其中1例自然分娩，2例行剖宫产手术，均接受了FFP治疗和硬膜外麻醉，
未出现麻醉相关并发症。还有1例FXI严重缺乏同时FXI抵抗的孕妇，APTT74s，在输注2UFFP后APTT并未得到纠正，于全身麻醉下行剖宫产术，没有出现麻醉并发症。有报道1例FXI缺乏的男性患者出现了自发性硬膜外血肿。
全身麻醉因全麻药物对新生儿的不良影响限制了其在剖宫产术中的应用，但从麻醉给药到胎儿娩出3min内是安全的。本例患者既往健康，无手术史，对于高危产妇全身麻醉下的剖宫产术，技术娴熟的术者与资深麻醉医师的配合至关重要。
本例患者从麻醉开始、切开皮肤到胎儿娩出共用了3min，新生儿出生无窒息，手术顺利，恢复良好。
国外文献报道FFP改善患者凝血功能的方案在理论上是可行的。大量输注血浆会导致孕妇心脏负荷加大的风险不可轻视，产科手术时机的把握应及时果断且不盲目冒险。FFP输注的风险包括血管内容量超负荷、过敏反应和血液传播感染。文献报道FFP补充治疗的剂量是10-20mL/kg，一般均采用上限输注FFP，未见有心力衰竭与栓塞报道，有一例高龄患者本身有基础高凝倾向，发生了肺栓塞和新生儿栓塞。考虑本例患者年轻，既往健康，肝肾功能正常，心功能I级，既往无个人和家族出血史，体重91kg，根据孕妇一般血容量80-mL/kg左右，估计该患者的血容量大约-mL，为减少心力衰竭风险，我们用最低的剂量（10mL/kg）输注FFP，试探性改善围手术期凝血因子水平，术中总补液量在mL，严密监测生命体征，未见明显异常，但是考虑到术前每日FFP的输注，术中不应再加除血浆外的胶体输注，又考虑术中出血mL，所以FFP的输注量为-mL更为合理。
通过本例患者的围术期治疗过程和参考国外文献，本研究认为，目前对于FXI缺乏孕产妇的处理缺乏规范化常规性的指南，现有文献报道仅有有限的参考价值，对于合并FXI缺乏的特殊罕见病例，首先应该综合地进行评估，包括个人既往是否有出血史，是否有家族遗传史，以预测围术期大出血的可能性；其次应多学科合作，特别是参考血液科的意见进行治疗。
一般FXI活性低于15%，通常需要在围术期输注FFP进行替代治疗，而FXI活性高于50%则很少导致严重的大出血。输注浓缩FXI及重组XIIa也是可以选择的治疗方法，但对于高危血栓栓塞的患者应谨慎使用。至于麻醉方式的选择，对FXI缺乏的患者行椎管内麻醉理论上存在风险。对于每一个病例强调采用个体化原则，充分告知椎管内麻醉的风险，根据每个病例的实际情况采取个体化方案，各种方法的利弊可能会有所不同。
本例妊娠合并严重FXI缺乏患者孕前及孕中并无明显出血倾向，在整个围术期也并未出现不可控制的大出血及麻醉相关并发症，因此也印证了FXI水平并不能决定是否会出现大出血这一临床现象，但我们并未因此放松警惕，通过对该患者既往史及家族史的详细了解，以及根据血液科和其他各学科的会诊意见，我们为患者制定了详细的围术期FXI替代治疗计划及大出血的抢救策略，并制定子宫动脉介入治疗和子宫切除预案，以备大出血时抢救患者生命，儿科也充分准备对新生儿进行抢救和治疗，并且术后送至ICU进行严密监护和治疗，这些都是该患者安全度过围术期不可缺少的步骤。
因此，通过该病例及相关病例报道，我们得出结论，对于妊娠合并FXI缺乏的患者，围术期应根据产妇情况进行充分的个体化判断、处理和良好的医患沟通，加强多学科的沟通协作，并且不单纯依靠凝血因子检测决定处理方案，这对该特殊罕见疾病的处理至关重要，从患者出院时的FXI因子水平也证实患者的情况并不能完全单纯用理论去考量。
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