钟兰兰彭米林翻译刘志勇校对
关键词：抗凝剂；凝血障碍；指南；颅内出血；逆转
初步意见
指南局限
实践指南应在个体化背景下使用，也可能被临床判断或患者偏好所取代。实践指南的应用不能保证具体的益处，而是应该作为临床医师的循证工具。本指南结合既往的研究和经验探讨常见的抗血栓药物相关的颅内出血。在复杂情况下（如脑内出血伴先天性凝血功能障碍、血小板减少、弥散性血管内凝血功能障碍、多发性创伤和/或伴随的缺血或血友病），患者的管理需要优先评估干预措施的风险和效益。对于这种情况，以指南为第一指导，必要时依靠多学科团队专家制定治疗计划。该指南并未特别涉及儿科人群中的抗血栓治疗。对于某些抗血栓药物，文献是间接的，或基于实验室结果，而不是临床结果。推荐的强度基于证据的等级、干预的潜在危害及成本。完整版的指南发布在其他地方。
定期指南审查和更新
随着新的抗血栓药物和逆转剂的使用，本指南可能会进行持续审查和修订。指南中包含的篇参考文献和16个表格以及三个附录反映了截至年11月所查询的文献。值得注意的是，我们的指南与国际血栓和止血学会最近发布的新型口服抗凝剂指南文件取得了一致。
指南的目标患者人群
本指南适用于成人颅内出血患者，包括蛛网膜下腔出血（创伤性或自发性）、实质内出血（创伤性或自发性）、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿或创伤性挫伤。
适用人群
本指南适用于所有接受抗血栓药物治疗的颅内出血患者。
方法
神经重症监护学会与危重病医学学会联合成立了一个由13人组成的国际多机构委员会，在神经重症监护、神经病学、神经外科、中风、血液学、急诊医学、药学、护理、血液病理学和指南制定方面拥有专业知识。委员会成员被分配到以下一个或多个子领域：维生素K拮抗剂（VKAs）、直接因子Xa拮抗剂、直接凝血酶抑制剂（DTIs）、普通肝素、低分子量肝素（LMWH）、戊糖、溶栓剂和抗血小板药物。但该研究组没有涉及到诸如遗传性血友病、肝脏或肾脏疾病等先天性凝血障碍的逆转。
该委员会编制了一张关键词的综合检索表，包括上述抗血栓药物的通用和商用名称、颅内出血、蛛网膜下腔出血、脑出血、脑实质内出血、硬膜下血肿、硬膜下出血、脑室内出血、硬膜外出血、硬膜外血肿和创伤性脑损伤。一位专业的图书馆员整理了这张关键词列表，开发了医学主题标题术语，搜索了相关的临床数据库（包括PubMed/Medline，科学图书馆，Cochrane数据库，ExcerptaMedica数据库，以及护理和相关健康文献的累积索引），并使用Endnote软件（ThomasReuters，纽约）创建了一个数据库。原始搜索包括从年1月发表的文章，仅限于以英语发布的关于人类受试者的文章。随着指南制定的进展，委员会成员负责间歇地更新搜索，以确保纳入最新的文献（截至年11月）。该数据库涵盖了临床试验、荟萃分析、综述文章和实践指南。其结果由委员会建议的文献或参考文献列表中文献加以补充。
撰写委员会审查了从该数据库中选出的纳入治疗建议的文章。最初的文章检索产生了篇文章，其中篇被审查，篇被用来提出最终的建议，并被摘录在证据表中。另外还有篇文章作为辅助文献被引用。分析了证据质量，并根据建议评价、发展和评价（GRADE）系统评级起草了治疗建议。该系统允许两个等级的建议：“强”和“有条件”（弱）。证据质量的定义如表1所示。
在某些情况下，可以使用低质量或非常低质量的证据来进行强烈推荐，如以下五个范例：
在危及生命的临床情况下，不禁止可能降低死亡率和副作用的干预措施。
干预存在不确定的益处，但已知的危害是巨大的。
治疗方案之间存在潜在的等价性，但一种方案明显成本更低或风险更低。
治疗方案之间存在很高的等效性，但一种方案可能更昂贵或风险更大。
干预的作用是未知的，存在伤害的可能性，更多的是评估避免增加可能是灾难性的潜在伤害。
GRADE标准还允许分配“良好实践”声明。这些声明意味着对干预效果的估计值具有高度可信度，但来源于间接证据，这些证据可能会受到正式GRADE评估的挑战。良好实践声明应是可操作的、必要的、具有大量或明确的益处、基于难以收集的数据（或由于道德或后勤原因无法收集的数据），并有基于明确的理由。
介绍
抗血栓药物，包括抗凝剂、抗血小板药物和溶栓剂，用于治疗或降低各种医疗条件下发生血栓或栓塞事件的风险。随着市场上新的抗血栓药物的引入、老年患者数量的增加、房颤发病率的增加，预计在未来几年，抗血栓药物的使用将继续增加。当与未经抗凝治疗的自发性颅内出血患者相比时，抗血栓治疗的患者出现类似继发血肿扩大的可能性更高，死亡风险增加或预后更差。尽管抗血栓相关颅内出血具有破坏性，但凝血障碍的快速改善可能有助于限制血肿扩大和改善预后。
建议
本文中的建议总结见表2。
逆转VKA
我们建议在出现或怀疑颅内出血时停止VKAs（良好实践声明）。
针对以下情况，在颅内出血患者中我们推荐紧急逆转VKA（强烈推荐，中等质量的证据）：
a.在因脑静脉血栓形成而高度怀疑颅内出血的患者中，我们不建议逆转VKA（条件推荐，质量证据非常低）。
b.当考虑对伴有症状性或危及生命的血栓、缺血、肝素诱导的血小板减少或DIC的颅内出血患者进行VKA逆转时，我们推荐评估其利弊。
我们推荐在VKA相关颅内出血后予以维生素K，以持久确保逆转国际标准化比值（INR）。维生素K应尽快给药或与其他逆转剂同时给药（强烈推荐，中等质量证据）：
a.我们建议一剂量维生素K10mg静脉注射。后续治疗应以随访INR为指导（良好实践声明）。
b.如果在给予逆转药后的24-48小时内，重复测量INR仍高于或等于1.4，我们建议用维生素K10mg进行再次静注（良好实践声明）。
我们建议对患有VKA相关颅内出血且INR大于或等于1.4的患者予以3-因子或4-因子凝血酶原复合物浓缩物（PCC）而不是新鲜冷冻血浆（FFP）（强推荐，中等质量证据）。
a.我们建议使用4-因子PCC而不是3-因子PCC（条件推荐，低质量证据）。
b.我们建议单独使用PCC（3-因子或4-因子）而不是结合FFP或重组因子VIIa（rFVIIa）进行初始逆转（条件推荐，低质量证据）。
c.我们建议PCC剂量应基于体重，并根据入院的INR和所使用PCC的类型而变化（强推荐，中等质量证据）。
d.我们建议在PCC给药后（15-60分钟）尽快重复INR测试，并在接下来的24-48小时内每隔6-8小时重复测试一次。考虑到重复给予PCC可能导致血栓并发症增加和发生DIC的风险，随后的治疗应以随访INR为指导（良好的实践声明）。
e.如果首次PCC给药后24-48小时内，重复INR仍高于或等于1.4，我们建议用FFP进一步纠正（条件推荐，低质量证据）。
我们建议不要使用rFVIIA来逆转VKA（强推荐，低质量证据）。如果无PCCs或禁忌，建议在无治疗的基础上进行替代治疗（强推荐，中等质量证据）。治疗选择可以通过可用的疗法和患者特异性因素来指导（良好实践声明）。
a.与不治疗相比，建议使用FFP和维生素K治疗（强推荐，中等质量证据）。
b.我们建议FFP10–15ml/kg静脉注射，同时加入维生素K10mg静脉注射（条件推荐，低质量证据）。
口服Xa因子直接抑制剂逆转
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停用Xa因子直接抑制剂（良好实践声明)。
我们推荐获取最后一剂Xa因子直接抑制剂使用后的时间和剂量，以及可能的药物相互作用的信息，以帮助评估抗凝血暴露程度（良好实践声明）。
我们建议摄入口服逆转Xa因子直接抑制剂应以出血（大出血或颅内出血）为导向，而不是根据实验室检测（条件推荐，低质量证据）。
我们建议对于口服Xa因子直接抑制剂2小时内的颅内出血患者经胃管和/或低误吸风险患者经口使用活性炭（50g）（条件推荐，非常低质量的证据）。
如果颅内出血发生在药物的3-5个终末半衰期内或肝衰竭的情况下（条件推荐，低质量的证据），我们建议给予4-因子PCC（50U/kg）或活化PCC（50U/kg）。
我们建议在rFVIIA的基础上使用4-因子PCC或APCC，因为不良血栓事件的风险较低（条件推荐，低质量证据）。
直接凝血酶抑制剂（DTIs）逆转
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停止DTIS（良好实践声明）。
我们推荐评估上一次DTIs摄入剂量的时间和量、肾功能和可能的药物相互作用，以帮助评估抗凝暴露的程度（良好实践声明）。
我们建议，DTIS的药理学逆转主要通过出血（大出血或颅内出血）为导向，而不是主要通过实验室检测（条件推荐，低质量证据）。
我们建议对口服DTI后2小时内的颅内出血经胃管和/或低吸入风险患者经口服活性炭（50g）（条件推荐，非常低质量证据）。
在以下几种情况下，我们推荐对达比加群相关的颅内出血患者予以达比加群酯中和抗体（5gIV，分两次剂量），
a.达比加群在3-5个半衰期内给药，无肾衰竭迹象（强烈推荐，证据质量中等）
b.肾功能不全导致药物持续暴露超过正常3-5个半衰期（强烈推荐，证据质量中等）。
如果无法获得达比加群酯中和抗体，或者出血与达比加群以外的DTI有关，我们建议给予与DTIs相关的颅内出血患者aPCC（50U/kg）或4-因子PCC（50U/kg），包括以下情况，
a.在DTI在3-5个半衰期内给药，无肾衰证据（条件推荐，低质量证据）或
b.肾功能不全导致药物持续暴露超过正常3-5个半衰期（条件推荐，低质量证据）。
对于达比加群相关的颅内出血和肾功能不全或达比加群过量的患者，如果无法获得达比加群酯中和抗体，我们建议进行血液透析（条件推荐，低质量数据）。
对已经接受达比加群酯中和抗体、PCC或aPCC治疗的达比加群相关性颅内出血患者，且有临床显著出血的持续证据，我们建议考虑重新使用达比加群酯中和抗体和/或进行血液透析（条件推荐，低质量证据）。
对于DTI相关性颅内出血反对使用rFVIIa或FFP（强烈推荐，低质量证据）。
普通肝素逆转
我们推荐在有或怀疑颅内出血时停止肝素注射（良好的实践声明）。
我们推荐对在全剂量肝素注射期间出现颅内出血的患者行紧急逆转抗凝治疗（良好的实践声明）。
我们不建议常规逆转预防性皮下肝素（良好实践声明）。
a.如果活化部分凝血活酶时间（aPTT）显著延长，我们建议考虑预防性皮下肝素逆转（良好实践声明）。
我们推荐在颅内出血的情况下静注硫酸鱼精蛋白逆转肝素（强推荐，中等质量证据）。
a.我们推荐根据前2-3小时内肝素输注的剂量予以鱼精蛋白（强推荐，高质量证据）。
b.我们推荐在前2-3小时内，每单位肝素予以1mg硫酸鱼精蛋白对抗，最大单次剂量为50mg（强推荐，中等质量证据）。
c.如果aPTT仍然升高，我们建议每单位的普通肝素重复予以0.5mg的鱼精蛋白（条件推荐，低质量证据）。
低分子肝素逆转（LMWH逆转）
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停止LMWH治疗（良好实践声明）。
我们推荐对接受治疗剂量低分子肝素相关颅内出血患者逆转LMWH（强推荐，中等质量证据）。
我们推荐根据以下剂量，在大约10分钟的时间内缓慢静脉注射鱼精蛋白：
a.对于依诺肝素：如果依诺肝素是在8小时内给予，每1mg依诺肝素应予以1mg硫酸鱼精蛋白（最高单剂量为50mg）。如果依诺肝素在8-12小时内给予的，每1mg依诺肝素应予以0.5mg鱼精蛋白的剂量。经过3-5个半衰期后，可能不需要鱼精蛋白（强推荐，中等质量证据）。
b.对于达肝素,那曲肝素,和亭扎肝素：在3-5个半衰期内每个抗Xa单位的LMWH给予1mg剂量的鱼精蛋白，最高单剂量为50mg（强推荐，中等质量证据）。
c.如果威胁生命的出血持续存在，或患者肾功能不全，我们再给予鱼精蛋白（每个抗Xa单位予以0.5mg鱼精蛋白或每1mg依诺肝素予以1mg鱼精蛋白）（条件推荐，非常低质量证据）。
若鱼精蛋白禁忌，我们建议考虑rFVIIA（90μg/kgIV）（条件推荐，非常低质量证据）。
我们反对预防剂量LMWH（良好实践声明）相关性颅内出血患者逆转LMWH。
我们不建议用鱼精蛋白（条件推荐，低质量证据）逆转达那肝素。
我们建议在颅内出血的情况下，予以rFVIIA（90μg/kg静脉注射一次）逆转达那肝素（条件推荐，非常低质量证据）。
我们不建议使用FFP、PCC或APCC来逆转LMWH（条件推荐，低质量证据）。
戊糖逆转
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停止使用戊糖（良好实践声明）。
我们建议对接受全剂量治疗的颅内出血患者逆转五糖治疗（良好实践声明）。
a.我们建议使用aPCC（20IU/kg）逆转戊糖（条件推荐，低质量证据）。
b.如果aPCC禁忌或不可用的，我们建议服用rFVIIA（90μg/kg）（条件推荐，低质量证据）。
c.我们反对使用鱼精蛋白逆转戊糖（强推荐，低质量证据）。
我们建议在接受戊糖预防静脉血栓栓塞的颅内出血患者中，除非有生物累积或清除受损的证据，否则不建议进行逆转（良好实践声明）。
溶栓逆转
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停止使用溶栓剂（良好实践声明）。
我们建议在过去24小时内接受了溶栓剂治疗，出现溶栓剂相关症状性颅内出血患者中使用冷沉淀剂（10单位初始剂量）（条件推荐，低质量证据）。
我们建议在禁止使用或不能及时使用冷沉淀的情况下，可应用抗纤维蛋白溶解剂（氨甲环酸10–15mg/kg静脉注射20分钟或ε-氨基己酸4–5g静脉注射）作为冷沉淀的替代品（条件建议，质量很低的证据）。
我们建议在服用逆转剂后检查纤维蛋白原水平。如果纤维蛋白原低于mg/dL，我们建议额外使用冷沉淀（条件推荐，非常低质量证据）。
因目前尚不清楚血小板输注是否有用，我们目前无法提供建议。
抗血小板药逆转
我们推荐在出现或怀疑颅内出血时停止使用抗血小板药物（良好实践声明）。
我们建议，对于“不”接受神经外科手术的抗血小板相关颅内出血患者，无论血小板抑制剂的类型、血小板功能测试、出血量或神经学检查，都不应予以血小板输注（条件推荐、低质量证据）。
我们建议，对于将接受神经外科手术的阿司匹林或二磷酸腺苷（ADP）抑制剂相关颅内出血患者进行血小板输注（条件推荐，证据质量中等）。
a.如果可以，我们建议在输注血小板前进行血小板功能测试（强推荐，中等质量证据）。
b.如果血小板测试不方便进行，经验性血小板输注可能是合理的（条件推荐，低质量证据）。
c.对于实验室记录的血小板功能在正常范围内或记录抗血小板抗性的患者，我们建议不要进行血小板输注（强烈推荐，中等质量证据）。
在非甾体抗炎药或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂相关的颅内出血中，我们不建议予以血小板输注，即使行神经外科干预也是如此（条件推荐，非常低质量证据）。
对于准备行血小板输注者，我们建议初始剂量为单一供体单采血小板单位。建议在重复输注血小板之前进行血小板检测，如果可行，重复输注也应仅用于持续性血小板功能异常的患者（条件推荐，中等质量证据）。
我们建议在与阿司匹林/环氧合酶-1抑制剂或ADP受体抑制剂相关的颅内出血（0.4μg/kgIV）中考虑单剂量的去氨加压素。对于合适的患者（例如接受神经外科手术的患者），除血小板输注外，还可以使用去氨加压素（条件推荐，低质量证据）。
