阿司匹林与椎管内麻醉后脊髓血肿：
神话还是现实？
作者：VelaVásquezRS,PeláezRomeroR.（DepartmentofAnesthesiology,ReanimationandPainTherapeutics,SonLlàtzerHospital,PalmadeMallorca,IslasBaleares,Spain）
翻译：丁汉琳医院麻醉科
摘译自：《Aspirinandspinalhaematomaafterneuraxialanaesthesia:Mythorreality?》BrJAnaesth.Nov;(5):-.
脊髓血肿是一种罕见的椎管内麻醉并发症，但有可能导致灾难性后果。脊髓血肿在硬膜外麻醉中的发生率大约是1/，在脊髓麻醉中是1/，最近的文献资料显示其发生率正在上升。
阿司匹林是防治原发性和继发性动脉粥样硬化血管疾病最常用的一种抗血小板药物，也是围术期应用最广泛的一种抗血小板药物。在非心脏手术中，大约18%的病人接受抗血小板药物治疗，而其中有82%的人使用阿司匹林。围术期高危心血管并发症的人群中阿司匹林使用率高达36-44%。
阿司匹林的治疗与椎管内麻醉后椎管内出血并发症相关，因此出现了与阿司匹林治疗相关的防范措施。虽然近年来阿司匹林使用安全标准有了很大变化，但是每个国家科学协会的推荐指南仍然不同。阿司匹林是许多病人治疗的重要药物，如果椎管内麻醉前停用阿司匹林，可能增加围术期血管事件的风险；但是，椎管内麻醉应用非常广泛，与全麻相比有很多的优点。我们应尽量减少不必要地停用阿司匹林导致的风险或选择一种更有利的麻醉方式。
为了明确阿司匹林在椎管内麻醉中应用的安全性，我们通过Pubmed和Medline详尽地回顾了年到年10月发表的文献，关键词是：阿司匹林、抗血小板、抗凝、区域麻醉、脊髓麻醉、硬膜外麻醉、椎管阻滞、脊髓血肿和硬膜外血肿，并且将欧洲和美国科学学会指南做了比较分析，此外，从所选择的文章中的参考文献中增补了一些文献。
药物的方面考虑
阿司匹林通过不可逆地乙酰化血小板环氧化酶-1（COX-1），阻止了血栓素A2（一种抗血小板聚集的物质）的形成，从而抑制了血小板聚集。由于血小板无核，不能从头合成环氧化酶-1，这种效应一直持续到受影响的血小板被代谢，大约7-10天。虽然阿司匹林也影响巨核细胞，但是它们能在12h内再生成环氧化酶-1。
阿司匹林在上消化道快速吸收，吸收后30-40分钟血药浓度达到高峰，半衰期是15-30min。但是服用阿司匹林肠溶片则需要3到4小时血药浓度才能达到高峰。因此，每天只需30mg的剂量就足够完全抑制血栓素A2的生成，mg的剂量在24h内几乎完全抑制环氧化酶的活性，继续增加剂量仅仅能缩短达到最大化抑制的时间。
在体内，血小板的置换持续进行，每天10-12%循环血小板要被置换，然而血栓素A2生物合成的恢复比预期的血小板周转率要快，血小板COX-1活性的抑制与血栓素A2生物合成的抑制之间是非线性关系。在体内，只需要20-30%的有正常COX-1活性的血小板就有止血功能。因此，最后一次服用阿司匹林后48-72h，止血的临床效应实际上是消失了。
阿司匹林能产生抗止血效应主要是取决于剂量，阿司匹林剂量依赖性选择抑制两种环氧化酶亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2），人血小板主要产生血栓素A2，其产生来源于COX-1。血管内皮细胞主要产生前列腺素（PGI2），主要来源于COX-2。血栓素A2导致血小板聚集和血管收缩，相反，前列腺素抑制血小板聚集和扩张血管。低剂量阿司匹林优先抑制血小板COX-1，阻止血栓素A2的产生。另一方面，高剂量的阿司匹林也能抑制COX-2，降低血管内皮细胞合成前列腺素，这可能导致了一种矛盾的血栓形成的效应。
当血栓形成的刺激很弱，血小板的聚集依赖于血栓素A2的生成。阿司匹林能干扰主要的凝血过程。然而，血栓形成的刺激很强时，伴随着凝血酶生成和/或胶原蛋白暴露，在没有血栓素A2形成时，也能产生激活和血小板聚集。目前，没有推荐的测试用于评估病人阿司匹林的抗血小板效应。
“低剂量”或“高剂量”阿司匹林-局限性和危险性
在文献中“高剂量”和“低剂量”阿司匹林没有明显的定义，这造成了混乱，并干扰了椎管内麻醉和阿司匹林治疗的推荐指南。
低剂量的阿司匹林由于其抗血小板效应用于治疗原发性或继发性血管粥样硬化疾病。虽然最近和最相关的研究都使用剂量为75-25mg/天，但是在人群中剂量范围变化很大，从50-mg/天到-25mg/天。在体内，单剂量口服75-81mg/天和-mg/天，主要止血功能的功能缺陷是一样的。为了达到最大的效果和最小的毒性，长期治疗心血管疾病的推荐剂量为75-mg/天，如果出现急性心血管事件，为了更快的抗血栓，剂量可以到-mg。
高剂量阿司匹林主要用阿司匹林的抗炎效应，抑制炎性细胞COX-2的活性。这种效应为了更持久需要更大剂量的阿司匹林（大于mg）和更短的剂量间隔，因为有核细胞快速重新合成酶（-mg/天）。
低剂量阿司匹林能选择性、完全和不可逆转地阻滞血小板COX-1，增大剂量并不能增加抗凝效应。相反地，高剂量阿司匹林通过阻滞内皮细胞COX-2，抑制前列环素的合成，产生与止血相反的效应。三个证据能证明高剂量阿司匹林通过抑制COX-2削弱抗血栓效应。第一是观察到选择性COX-2抑制剂与高剂量传统非甾体类抗炎药与血栓性血管事件增加相关；第二是在缺失PGI2受体的大鼠血小板活性增加和更易形成血栓；第三是在小范围比较不同剂量阿司匹林临床试验和抗栓治疗试验协作组的Meta-分析中，ACE试验报道颈动脉内膜切除术后三个月内服用阿司匹林81-mg/天比服用-1mg/天的患者中风、心肌梗塞或死亡的发生率明显降低（6.2vs8.4%，P=0.03）。服用高剂量的阿司匹林血栓性血管事件（心肌梗塞或缺血性中风）的风险明显增加。根据抗栓治疗试验协作组的meta-分析，服用75-mg/天阿司匹林降低32%缺血性事件，而服用-mg/天阿司匹林降低26%，服用-1mg/天阿司匹林降低19%。
与安慰剂比较，阿司匹林治疗增加了出血的风险，主要是胃肠道出血，其次是出血性中风。围术期低剂量阿司匹林治疗增加了外科出血的风险，并不增加致死率和致病率。在高危出血手术（颅内和脊髓手术、眼后房手术、扁桃体切除和经尿道前列腺电切术）中，阿司匹林很明显地增加了出血风险，因此要停用阿司匹林。
总之，除了高风险出血的手术，目前指南指出在高心血管风险的病人整个围术期持续使用阿司匹林。
阿司匹林和脊髓血肿：在椎管内麻醉的临床证据
脊髓血肿是一种罕见的椎管内麻醉并发症，但有可能导致灾难性后果，以前证实硬膜外麻醉发生率为1：，椎管内麻醉为1：，近年来的数据显示其发生率可能在升高，特别是在一些特殊的患者群体。在椎管内阻滞，脊髓血肿总体的发生率为1：～1：，主要与硬膜外麻醉相关而不是脊髓麻醉。有报道指出在拔出硬膜外导管时发生率高达1：，在硬膜外麻醉下行骨科手术的老年女性患者其发生率高达1：。与老年女性患者相比较，产科患者群体这一并发症的发生率明显较低（1：0）。凝血功能受损增加出血的发生率，在脊髓麻醉、单次硬膜外麻醉和连续硬膜外麻醉（通过硬膜外置管技术）其发生率分别是1：、1：和1：3。
脊髓血肿是椎管内麻醉后血液持续流入椎管腔内的最极端的表现，大多数椎管出血没有临床症状。尽管出血的来源是有争议的，但椎管血肿临床表现的时间顺序提示是静脉出血而不是动脉出血。大多数椎管出血发生在硬膜外间隙，因为硬膜外有丰富的静脉丛，称为Batson静脉丛。在椎管内阻滞脊髓静脉被破坏后，创伤血管的损伤是强有力的血栓刺激，能使血小板激活并聚集，而阿司匹林能干扰生理止血，进展为脊髓血肿。
尽管在公开发表的病例报道中阿司匹林和其它非甾体类抗炎药与椎管内麻醉后椎管出血有关，但是我们必须进行相同的细致评估。在一个广泛的回顾性综述（-）中，61例椎管内麻醉后椎管出血的病例中，仅仅只有一例证实与单独使用阿司匹林有关。然而，在这个病例中，除了使用阿司匹林（手术后4h开始使用mg/12h）外，重复有创伤的硬膜外技术、硬脑膜穿破和导管置入都有可能导致椎管出血。在中国相似的回顾性研究（-）中，30个病人仅仅只有一例证实在围术期使用阿司匹林，这个研究没有个体化的数据包括技术难度、阿司匹林的用量、给药时机或随后肝素的使用。另一个病人椎管出血发生在远离穿刺部位的地方，表明椎管内麻醉和使用阿司匹林之间没有因果关系。其它的因素，比如同时使用多种抗血小板药物或硬膜外腔血管瘤要与围术期阿司匹林治疗相关的出血相鉴别。
另一方面，在广大的人群中，椎管内麻醉使用阿司匹林是相对安全的，不增加椎管血肿的风险。
在回顾性研究中，例椎管内麻醉（39%脊髓麻醉、61%硬膜外麻醉）没有一例病人发生脊髓血肿，尽管有39%病人服用抗血小板药物，这其中超过一半的病人服用高剂量的阿司匹林（平均mg/天）。然而，服用抗血小板药物的病人增加了“最小”出血性事件的发生率，比如：微带血性脑脊液或穿刺或置管过程中少量出血。后来，一项0例硬膜外麻醉下整形手术前瞻性研究结果表明与椎管内麻醉相关的即便是最小的出血并发症的发生率也没有增加，尽管39%的病人服用了阿司匹林和其它非甾体类抗炎药，其中一半的病人服用60-mg/天的阿司匹林。在一项多中心的研究中，例接受椎管内麻醉的髋骨折的患者，服用mg/天阿司匹林或服用安慰剂，均无人出现脊髓出血。在疼痛门诊，例使用硬膜外类固醇的病人没有出现椎管出血性并发症，尽管32%患者接受非甾体类抗炎药，41%患者接受50-mg/天的阿司匹林治疗。在产妇中，两个大样本的研究支持椎管内麻醉能安全使用小剂量阿司匹林。在一项为了防止子痫前期的研究中，例产妇给予60mg/天阿司匹林或安慰剂，53%患者在分娩前24h内接受了研究药物，在阿司匹林组，例接受硬膜外麻醉，没有病人出现脊髓血肿，仅仅3例病人出现了小的出血性事件（带血的液体进入导管）。在一个类似的研究中，例未生育过的妇女接受60mg/天的阿司匹林或安慰剂直到分娩，例接受椎管内麻醉技术，例服用过阿司匹林，没有出现椎管内麻醉相关出血的报道，尽管有13例病人出血时间超过10分钟。
虽然椎管内麻醉后脊髓血肿的危险因素没有完全弄清楚，但是凝血障碍（现有或获得）或创伤性椎管内穿刺仍是目前公认的主要危险因素。阿司匹林联合使用其它抗凝药物（特别是肝素）能明显增加椎管内麻醉后脊髓血肿的发生率。用肝素预防血栓时，脊髓血肿发生率比慢性阿司匹林治疗增高7倍。一次有创伤的椎管内麻醉穿刺在没有肝素治疗时提高脊髓血肿风险11倍，而在肝素治疗的病人提高35倍。
椎管内麻醉现有的指南和推荐
美国
美国区域麻醉协会在年发表了共识，确定非甾体类抗炎药（NSAIDs）包括阿司匹林能安全地用于椎管内麻醉，包括单次注射和置管技术。根据可获得的临床证据，在最近的一次更新中，这些推荐被重申，并且没有确定具体的细节包括阿司匹林给要的剂量和时机。
欧洲联盟基于前面的三项研究，，，年欧洲麻醉协会（ESA）指南明确地指出包括阿司匹林在内的NSAIDs不会增加脊髓出血的风险，不是椎管内麻醉或置管操作的禁忌症，不需要精确地考虑剂量。在两个相关的研究中，高剂量的阿司匹林也可以使用，。尽管近年来关于阿司匹林用于椎管内麻醉安全性的观点有所改变，但是，欧洲国家社会科学协会的推荐仍然是不同的，在某些情况下显然是相互矛盾的。
西班牙
年一个共识论坛推荐择期手术前7天停用阿司匹林的体系退出历史舞台，在年，一个专家会议建议单独使用阿司匹林在椎管内麻醉是安全的，没有明确剂量。随后，年发表了一个共识重申NSAIDs（包括阿司匹林）用于椎管内麻醉是安全的。年西班牙指南更新中关于围术期抗血小板药物规定阿司匹林不是椎管内麻醉的禁忌症，没有精确到剂量。然而，这些指南都是基于以前的研究，这些研究表明阿司匹林剂量超过mg时，剂量越大脊髓出血风险越大。
德国
年德国指南推荐在椎管内阻滞前三天停用阿司匹林。年德国指南更新确定低剂量阿司匹林（mg）是安全的，没有考虑更高剂量。在指南中支持剂量限制的临床证据没有显示。和ESA指南一样，阿司匹林的安全性是基于前面讨论的三个研究，高剂量的阿司匹林也可以使用。
比利时
年比利时指南确定低剂量阿司匹林用于椎管内麻醉是安全的，关于高剂量没有特定的推荐。年比利时区域麻醉协会指南第三版重申单独使用低剂量阿司匹林（60-），不与脊髓出血高危药物合用且血小板计数正常的情况下是安全的。这些结论主要是基于专家共识，虽然目前ASRA和ESA指南都已确定作为参考文献，但是在指南中没有显示支持剂量限制的临床证据。
奥地利
年发表的共识推荐椎管内麻醉前48-72h停用阿司匹林。为了与ESA指南保持一致，年更新撤销了这个限制，没有精确到剂量。
意大利
年指南确定单独使用“一般剂量”的阿司匹林（未详细说明）不会明显增加椎管内阻滞出血的风险，但是应排除其他的危险因素。
英国（UK）
年UK的指南是根据先前年发表的德国指南和年ASRA指南，在椎管内麻醉没有关于使用阿司匹林的预防措施，也没有精确到剂量。然而，就像前面提到的，在ASRA指南中关于阿司匹林的剂量没有限制，而在德国指南中似乎限制了安全阿司匹林是低剂量的。
北欧国家
与大多数欧洲科学社会不同，北欧年发表的指南推荐在椎管内阻滞前停用阿司匹林从12h到3天到7天，这主要是根据阿司匹林的剂量和血栓形成的风险决定的。阿司匹林一级预防可以而且应该在椎管内麻醉前三天停用，如果剂量大于1g/天，提前7天停用。如果紧急需要椎管内麻醉的手术，可以使用去氨加压素（和氨甲环酸）逆转阿司匹林抗凝的效应。这些推荐大部分是基于专家的意见和药代动力学数据。
虽然有一些不同，特别是关于阿司匹林的剂量，但是大多数国家科学社会基于获得的证据一致确定阿司匹林用于椎管内麻醉是安全的。尽管这些指南似乎暗示阿司匹林用于椎管内麻醉的安全性只限于低剂量，但是没有证据支持。目前接受阿司匹林治疗的病人行椎管内麻醉的指南见表1。
重要的是，所有发表的指南一致表明，当阿司匹林和其他在各种水平干扰凝血机制的药物合用会增加脊髓血肿的风险。
具体的建议
虽然单用阿司匹林用于椎管内麻醉是安全的，但是合用另一种抗止血药物（特别是肝素治疗或双重抗血小板治疗）能明显增加脊髓血肿的风险。在选择的过程中，其他抗止血的药物必须严格遵守指南推荐的安全时间，而大多数病人应持续阿司匹林治疗。
总之，服用预防血栓剂量后至少10-12h可以行椎管内阻滞技术，低分子肝素（LMWH）全治疗量后24h后可行椎管内阻滞技术。然而，ESA和ASRA指南中推荐阿司匹林治疗的病人时应细心操作（未详细说明）。
在德国指南中，服用阿司匹林的病人皮下注射预防剂量的LMWH与椎管内技术安全间隔时间为36-42h。
阿司匹林和全量低分子肝素合用时，不推荐使用椎管内技术或硬膜外置管用于术后镇痛。在个别病人考虑到增加血栓风险，椎管内技术明显有利时，可以在肝素停用24h后使用。
围术期双重抗血小板治疗氯吡格雷和阿司匹林很常见。目前非心脏手术指南在择期手术前停止噻吩吡啶（ADP受体拮抗剂）治疗。与这些指南保持一致，实施椎管内技术前应使ADP介导的血小板激活完全恢复。因此，中断噻吩吡啶治疗与椎管内阻滞之间的间隔时间，建议氯吡格雷是5-7天，普拉格雷是7-10天，替卡格雷是5-10天。在绝大部分指南在非心脏手术中推荐手术前氯吡格雷至少停用5天。根据ASRA指南，如果椎管内阻滞在停用氯吡格雷5-7天之间实施，应该记录正常的血小板计数。尽管使用血小板功能试验（例如PFAⅡ，P2Y12试验）评估氯吡格雷的残余效应是可能的，但是仅仅是一个正常的结果让人放心而已，而这些试验的临床应用在这个时候仍然不确定。
冠脉搭桥的病人行非心脏手术时血栓形成的风险很高（后备支架4-6星期，药物洗脱支架6-12月），因此，与噻吩吡啶治疗，椎管内麻醉或镇痛相关的脊髓血肿的风险明显升高。过了这个时期，与当前关于非心脏手术围术期抗血小板治疗的处理指南一致，可以考虑停用药物抗凝，同时在行椎管内阻滞时持续使用阿司匹林。
局部麻醉药抑制血小板聚集的效应也描述过。但是，临床剂量的局部麻醉药用于椎管内麻醉是安全的，对于服用阿司匹林的病人不是一个脊髓血肿的额外危险因素。总之，在美国或欧洲指南中局部麻醉药、挥发性药物或静脉麻醉药都没有限制。
尽管使用中草药不会增加风险来干扰椎管内阻滞的操作，但是没有数据评估中草药与其他抗凝药结合的作用，包括阿司匹林。
如果椎管内技术的创伤发生在服用阿司匹林病人身上（在穿刺或置管过程中出现血性或微血性液体），我们就推荐下一个肝素使用的剂量至少推迟到术后24h。
与病人相关的其它升高脊髓血肿风险的因素是老年、女性、强直性脊柱炎或脊柱狭窄、肾功能或肝功能衰竭，如果神经阻滞有利于病人，小心地操作将风险降到最小，比如使用单次注射椎管内阻滞、使用小口径的脊髓穿刺针、避免多次穿刺和避免导管置入。根据北欧指南，穿刺次数不应超过3次，如果有活动性出血应放弃操作。肾上腺素也能促进血小板聚集并可能降低出血的风险。椎管内麻醉不应用于严重肝功能或肾功能衰竭的病人。
围术期持续阿司匹林治疗的决定主要是平衡外科出血的风险和血栓性血管事件的风险。一旦这第一个决定成立了，第二步，在持续使用阿司匹林的病人实施椎管内麻醉的风险就应该考虑了。因此，在心血管风险低的病人（一级预防），术前停用阿司匹林以降低外科或轴索出血可能是合理的，而在中度或高度血栓风险（二级预防）的病人，除了高风险出血的手术外，围术期常常推荐持续使用阿司匹林。另一方面，不合理停用抗血小板治疗的药物阿司匹林能明显升高围术期心血管并发症的发生率。
目前还没有特殊的药物来逆转抗血小板药物的效应。在有些需要逆转抗血小板效应的病人（例如不可控制或威胁生命的出血），我们可以选择血小板输注。替代选项包括去氨加压素或重组因子VII，但是没有足够的证据支持这些药物作为一个标准的推荐来减少服用阿司匹林病人过多的出血。
无论椎管内技术前有没有采取预防措施，所有的病人都应该仔细地监控脊髓血肿的迹象或症状。当临床怀疑轴索血肿时，应立即采取措施确诊和尽快地干预。确诊的方法是核磁共振影像（MRI），因为这可以精确地了解血肿的位置和长度。如果没有条件做MRI，应该立即做计算机断层扫描（CT）。一旦确诊，为了提高病人完整的神经恢复的机会，应在出现脊髓压迫的症状8-12h内行减压性椎板切除。有效治疗（椎板切除术）的拖延可能导致病人永久残废。医院都需要拟定最新的脊髓出血诊断治疗方案。
结论
阿司匹林是围术期最常用的抗血小板药物，它能否安全用于椎管内麻醉历来受到质疑。低剂量阿司匹林可以选择性、完全和不可逆阻滞血小板环氧化酶-1，增加剂量并不能增强抗血小板效应。高剂量阿司匹林能额外阻滞的环氧化酶-2，而环氧化酶-2可能通过抑制内皮前列腺素的合成降低抗血栓效应。不同剂量的阿司匹林在广泛的人群中已经被证明能安全地用于椎管内麻醉或镇痛。在几个涉及阿司匹林治疗的脊髓血肿病例报道中，通常被鉴定有一些额外的复杂因素。目前，绝大多数国家科学协会基于获得的数据认为使用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药不会提高脊髓血肿并发症，也不是椎管内阻滞或导管置入的禁忌症。虽然一些指南似乎暗示阿司匹林安全用于椎管内阻滞只限于低剂量，但是没有数据支持这个说法。抗凝药物治疗和创伤性穿刺同时管理代表着椎管内麻醉后脊髓血肿的主要危险因素。虽然单独使用阿司匹林用于椎管内麻醉被认为是安全的，但是和其它抗止血药物同时使用能明显增加脊髓血肿的风险。因此，我们必须严格遵守其他每一种药物推荐的安全时间，并在大多数病人中持续使用阿司匹林。最终决定是否使用椎管内麻醉技术必须基于个体的出血并发症的风险评估和椎管内麻醉的好处。我们有必要基于临床证据建立统一的标准和建议，以便决定阿司匹林在区域神经阻滞中的作用。
表1目前关于服用阿司匹林病人行椎管内阻滞的指南与推荐。ESA：欧洲麻醉协会；ASRA：美国区域麻醉协会；+阿司匹林镇痛和抗炎的病人（1g/天）；*阿司匹林剂量大于mg考虑作为椎管内出血危险因素。
指南
年份
椎管内阻滞前间隔安全时间
低剂量阿司匹林
高剂量阿司匹林
北欧的国家
12h或3天
7天+
西班牙
无
仔细操作
德国
无
未详细说明
美国
无
未详细说明
英国
无
未详细说明
比利时
无
未详细说明
意大利
无
未详细说明
ESA
无
未详细说明
USA
无
未详细说明
