摘要
疼痛作为创伤患者最常见的临床症状，具有发生普遍性、时间紧迫性、程度严重性等特点。急性创伤时机体处于高度应激状态，患者可能因为焦虑或兴奋等因素使非甾体类镇痛药物效果不佳，而传统强效阿片类镇痛药物和神经阻滞易产生较多并发症，使创伤性疼痛的控制仍充满挑战。近年来随着脑功能刺激技术的快速发展，以经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激tDCS)等为代表的脑功能调节技术在治疗慢性偏头痛、纤维肌痛、脑卒中患者肌张力下降、脑卒中患者吞咽困难等神经、精神疾病方面展示出巨大潜力。有文献报道tDCS对缓解急性创伤性疼痛具有显著疗效。本文就tDCS治疗急性创伤性疼痛的可能机制、适应证、临床疗效以及存在的不足进行综述，以期为急性创伤性疼痛的治疗提供新的思路。
经颅直流电刺激；创伤；急性疼痛；脑功能调节；研究进展
疼痛是一种因伤害性刺激引起组织损伤或潜在组织损伤而产生的主观感觉，各种急性机械性损伤导致的人体组织或器官的破坏。常给患者带来严重的疼痛体验，目前针对急性创伤性疼痛的治疗主要为药物治，包括局部麻醉药、非甾体类镇痛药(NSAIDs)以及阿片类药物.随着麻醉学及疼痛医学的进步,创伤性疼痛的药物治疗选择多样、疗效确定，但镇痛药物的使用也存在风险和问题，包括麻醉药中毒、应激性溃疡、精神混乱、呼吸循环抑制、恶心、意识模糊、便秘、成瘾及滥用。
经颅直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS)作为一种无创而高效的脑功能调节技术，不仅在脑梗死后失语、脑卒中患者运动功能康复、认知功能障碍患者言语功能恢复以及预防抑郁发作等神经精神疾病领域具有广泛应用。在治疗偏头痛、纤维肌痛、神经痛等慢性疼痛方面亦显示出极具潜力的价值。结合笔者临床经验及既往文献报道tDCS可能对缓解急性创伤性疼痛具有疗效，本文对其应用进展进行综述。
tDCS的作用机制、静息膜电位调节理论目前tDCS分子水平的作用机制尚未完全阐明。最初的研究认为，在神经元水平，tDCS的基本机制是依据刺激的极性不同引起静息膜电位超极化或者去极化的改变，通过对大脑皮质兴奋性的改变增强或抑制其活动，从而调节大脑功能。阳极刺激通常使皮质的兴奋性提高，阴极刺激则降低皮质的兴奋性。Rizzo等研究发现，受试者接受tDCS阳极刺激后可引起大脑皮质及脊髓动作诱发电位(motorevokedpotential,MEP)波幅的短暂增加，而阴性刺激可使MEP波幅显著降低假刺激组对皮质、脊髓兴奋性无明显影响，从而证实tDCS可通过对膜电位的影响改变皮质兴奋性。缺血性脑梗死患者梗死区皮质反复去极化是导致梗死面积扩大的原因之一，去极化信号可通过受损的皮质扩散到正常灌注的脑组织中。Notturno等利用脑缺血梗死模型研究阴极刺激对鼠梗死面积的影响，结果显示接受tDCS阴极刺激的大鼠脑梗死体积明显小于空白对照组，面积减少约0％，慢电位变化显示阴极刺激可通过降低静息电位水平抑制脑梗死区周期性去极化减轻梗死程度。tDCS通过改变膜电位对大脑皮质兴奋性的调节与其镇痛作用亦紧密相关。疼痛形成的信号环路包括后岛叶盖部接受脊髓丘脑束的疼痛信号，顶叶后部、前额叶和前脑岛将疼痛信号转换成意识知觉，最后由眶额叶、边缘叶受到疼痛感觉刺激后对情绪等产生负性影响。研究认为，背外侧前额叶皮质(DLPFC)参与疼痛的感知和情绪成分的加工，阳极tDCS刺激可通过影响上述疼痛形成环路中大脑各区的兴奋性，调节大脑对疼痛的加工能力、感知能力及疼痛负面情绪的主观体验，从而缓解患者的疼痛。tDCS通过激活下行抑制系统减轻疼痛的作用机制亦得到证实。综上所述，tDCS可通过静息膜电位超极化或者去极化以改变皮质兴奋性从而参与疼痛的感知与形成。
、阿片肽释放理论内源性阿片肽是存在于人体内具有阿片样作用的多肽物质的总称，其参与了疼痛伤害性信号的调控。其中阿片受体是阿片类药物镇痛作用的主要靶点。Andrade等研究发现，阿片受体拮抗剂纳洛酮可拮抗非侵入性运动皮质刺激(MSC)和重复经颅磁刺激(TMS)所产生的镇痛作用，统在脑功能调节技术镇痛中的作用。Dossantos等利用正电子发射断层扫描(PET)示踪技术观察慢性三叉神经痛患者接受tDCS刺激后颅内阿片受体结合力改变，结果显示，应用tDCS后，皮质结构如前扣带回皮质(ACC)、伏隔核、岛叶和丘脑等区的阿片类受体结合力显著降低。tDCS刺激初级运动皮质(M)后可降低约5％的丘脑区阿片受体结合力，提示tDCS镇痛作用可能与皮质及皮质下疼痛相关区域内源性阿片肽的释放增加有关。Maarrawi等利用二丙诺啡对接受大脑皮质刺激的8例难治性神经病理性疼痛患者阿片受体利用度变化进行了研究,结果显示tDCS刺激后ACC区、导水管周围灰质(PAG)、前额叶皮质和小脑区二丙诺啡结合明显减少，ACC和PAG区阿片受体结合力变化与疼痛缓解显著相关,作者认为二丙诺啡结合力减少最可能的原因是内源性阿片分泌增加引起的受体占位。但也有学者认为，PAG区是一个具有高水平m-阿片受体的区域，是阿片介导镇痛作用的重要区域之一。安慰剂和tDCS刺激均能激活PAG区和楔前叶阿片受体，tDCS刺激可加强安慰剂阿片受体激活作用，产生有效的热痛镇痛。
、突触重塑理论既往研究认为，谷氨酸与Ｎ￣甲基￣Ｄ￣天门冬氨酸(NMDA)受体的连接和突触后细胞去极化在慢性疼痛中发挥关键作用，NMDA受体亦与神经突触的重塑有关。Knotkova等研究发现，tDCS对神经元静息膜电位的阈下调节使NMDA受体功能发生极性－依赖性修饰,诱导神经重塑，使得tDCS刺激时皮质兴奋性增加或降低，这可能与tDCS疼痛治疗结束后的持续效应有关，但其确切机制尚不清楚。亦有研究证明，tDCS激活了一种NMD受体依赖的极性特异性长时程突触增强(LTP)效应。该效应通过增加脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌诱导了原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)的激活，促进M区突触效能的长期增强从而诱导了一种长期的突触重塑。该研究亦支持了tDCS诱导突触重塑理论。Polania等通过功能连接和图论分析探讨tDCS对皮质网络功能的影响，结果显示应用tDCS可以通过脑同步和拓扑功能组织的变化来触发大脑皮质功能的改变，这些效应可能是由刺激诱发的功能皮质网络连接性改变引起的。
4、血流调控理论随着脑血流技术及神经功能成像技术的发展,tDCS对大脑血流调控及神经功能的影响受到了重视。Lang等研究发现,阳极tDCS刺激M可减少双侧ACC、岛叶以及DLPFC区域的局部脑血流量。这些脑区都是痛矩阵的组成成分，参与疼痛的加工，特别是疼痛的情绪成分。阳极tDCS还可增加作用于DLPFC相应区域电极下的脑血流灌注，而M的脑血流量在阴极刺激下明显降低，并与阴极刺激下MEP振幅的降低相关。Mielke等通过动物实验发现，tDCS阴极刺激可降低大鼠大脑皮质的局部血流，其下降程度取决于施加的电流强度。其持续时间可达90min,而在与刺激没有直接关系的远处皮质区亦观察到可逆性局部血流的减低。tDCS对局部脑血流的调控可能与血管舒张反（VMR)改变有关:研究发现，tDCS后阳极刺激局部血流量增加约％，下降9％而阴极tDCS刺激后血流量下降9％，VMR增加约49％，综上所述，tDCS可根据刺激极性、靶点、电流强度等调控相应部位的血流量，从而调节疼痛的形成、传导以及情绪成分的形成。
5、炎性因子调节理论炎性因子是一类由多种细胞分泌参与炎症反应的多肽类物质的总称。主要包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素等。Cioato等利用酶联免疫吸附试(ELIS)观察了双头tDCS对神经病理性疼痛大鼠中枢神经系统伤害性反应及IL-β、IL-O和TNF-α水平的影响，结果显示，双头tDCS可在治疗结束后7ｄ内减轻伤害性行为，并逆转因神经损伤所致的脊髓内IL-β、IL-0的升高，大鼠脊髓和大脑皮质内TNF-α亦较对照组显著升高，脊髓IL-β水平与4h热痛过敏之间呈明显负相关，升高的热阈值与较低的IL-β水平有关。提示tDCS的镇痛作用可能与抗炎细胞因子水平相关联的脊髓神经免疫调节相关。
6、代谢物调控理论伤害性疼痛的感知是通过脊神经途径介导，然后由包括ACC在内的皮质脑区所调控和处理。有研究表明，ACC中较高的谷氨酸(Glu)浓度和较低的Ｎ-乙酰半胱氨酸(NAA)浓度与脊髓损伤相关的神经病理性疼痛有关。Auvichayapat等利用质子磁共振波谱成像技术分析了脊髓损伤后神经病理性疼痛患者在接受tDCS治疗后ACC区域代谢物的变化，结果显示，患者疼痛的改善与NAA-谷氨酸复合物/肌酸(GX/Cr)值和NAA/Cr值的增加有显著的相关性，提示tDCS可能通过增加ACC中神经元的活性而改善下行疼痛调制系统。另一项研究表明，慢性盆腔疼痛患者经0次tDCS治疗后，M区NAA/Cr降低。Rango等研究发现，tDCS治疗0min后电极位置的肌醇M含量显著上升。虽然到目前为止tDCS对大脑皮质内代谢物浓度的影响仍不清楚，前期的研究表明tDCS可能通过改变患者大脑皮质局部代谢物浓度改善患者疼痛，但具体机制仍需进一步研究。
刺激靶点及参数、刺激靶点（）初级运动皮质(M):M区是人和动物中参与运动执行、记忆形成和运动技能巩固的关键区域,是目前tDCS阳极刺激主要靶点。研究表明,M区阳性刺激可提高疼痛阈值，降低患者疼痛感觉。然而，另外一些研究结果显示，M区接受电刺激后对疼痛的耐受范围并不完全一致，M区接受阳极刺激主要调控冷热痛，而接受阴性刺激则对机械痛更为有效，其具体原因尚不明确。
（）DLPFC:脑成像研究表明，DLPFC主要参与疼痛的情绪成分，与控制能力增强有关。阳极刺激DLPFC提高痛阈值，从而减轻疼痛，这个效应可能与tDCS参与调制疼痛的情绪成分有关。mA阳极tDCS刺激DLPFC后，默认网络和额顶网络中电极下的脑区与其他相联区域的功能连接增强。阳极tDCS还可增加作用于DLPFC相应区域电极下的脑血流灌注，通过刺激DLPFC的镇痛机制尚需进一步研究。
（）初级感觉皮质(S):S区是参与疼痛感觉的主要区域，是阴极tDCS的主要刺激靶点。根据tDCS静息电位调节理论，其镇痛机制可能与S区兴奋性降低、疼痛加工抑制和痛阈增高有关。研究表明，阴极tDCS作用于S区后，感觉诱发电位的N0成分及痛觉诱发电位的N成分均明显降低，亦论证了该观点。
二、刺激参数tDCS是指通过微弱直流电(通常为.0mA或.0mA)刺激大脑皮质不同运动及感觉区域以达到调节脑功能的目的。阳极和阴极通过导线与刺激器相连，治疗过程中将阳极与阴极分别置于刺激靶向区域。目前针对tDCS治疗创伤性疼痛刺激参数尚无统一标准，结合目前文献报道，刺激强度通常定在.0mA或.0mA，电极的阳极一般放置在M或感觉对应区，每次治疗持续0~min，频率每日次至隔日次不等，疗程连续重复5~0d。
、腹部手术疼痛是手术患者术后主要的应激因素之一，可导致患者术后早期下床活动或出院时间延迟，阻碍外科患者术后康复、影响患者术后生活质量。Borckardt等对例急诊行经内镜逆行性胰胆管造影术的患者行tDCS治疗，评估其术后镇痛的可行性、有效性和安全性。结果显示，与假刺激组相比，tDCS组可减少约％氢吗啡酮使用量，tDCS组患者自我感知睡眠时疼痛干扰及搏动性疼痛较少。tDCS的不良反应仅限于轻微有自限性的刺痛、瘙痒和电极下的刺痛。
、膝关节置换术随着我国老龄化进展，包括骨性关节炎在内的关节病变发病率逐年升高。全膝关节置换术(TKA)是治疗终末期关节病变最有效的方法之一，但疼痛仍是TKAG术后最常见的症状，是增加术后并发症、阻碍理疗、增加焦虑、扰乱睡眠、延长恢复时间、降低患者手术疗效满意率的最主要原因。Borckardt等将40例单侧TKA术后患者随机分为真刺激组(0例)或和假刺激组(0例)两组，电极分别放置在膝关节对应的大脑皮质运动区和右侧DLPFC，术后4h及术后第一天早晨和下午分别行tDCS治疗，时间为0min，电流大小为.0mA。结果显示，tDCS可减少围手术期约46%的氢吗啡酮使用量，且tDCS组的疼痛不愉快评分显著低于对照组。Borckardt等对阳性电极放置于前额叶皮质与运动皮质的临床疗效进行比较，结果显示，当阳极置于前额叶皮质时氢吗啡酮平均使用量为.7，而当阳极置于运动皮质时患者氢吗啡酮平均使用量为9.6mg，且差异有统计学意义(P0.05)，提示左前额叶皮质是tDCS减少TKA术后阿片类药物使用量的合理刺激靶点。
、腰椎手术后疼痛
随着我国老龄化进程的不断发展，腰椎退变性疾病发病率逐年增高，手术是治疗腰椎退行性疾病的重要手段。但腰椎手术创伤大、出血多、术后疼痛难以控制，常导致严重并发症，术后镇痛不足是导致患者恢复缓慢、致死致残、慢性疼痛、推迟出院等主要原因，脑功能调节技术为术后镇痛提供了新的方案。Glaser等将7例接受腰椎手术的患者随机分为tDCS组和假刺激组，tDCS组患者分别在术后0min、术后4h、术后第１天早上及第次后4ｈ各接受0min直流电刺激治疗。结果显示，tDCS在腰椎手术后可降低患者最轻疼痛评分，减少约0％的氢吗啡酮使用量。笔者在前期研究中亦发现，tDCS组患者术后采用tDCS联合阿片类药物进行疼痛管理，术后4ｈ和出院时疼痛VAS评分明显低于同时间点对照组水平，可减少约5％的阿片类药物使用，功能恢复优于对照组。然而，Du-bois等研究发现，tDCS并不能减少腰椎术后吗啡使用量，似乎tDCS治疗腰椎术后疼痛的临床疗效仍存在争议。tDCS对吗啡消耗和疼痛感知的影响可能与脑功能刺激模式、与麻醉药物的潜在相互作用、患者人群的个体差异以及以往的疼痛和长期使用镇痛药物的经验等因素有关。
安全性与传统药物及脑功能调节技术相比，tDCS具有安全、有效、经济、简便等优势。一项循证医学证据显示，tDCS的并发症仅为电极粘贴部位的感觉异常，如轻微的刺痛、灼痛和瘙痒以及疲劳、头痛和短暂的皮肤发红，不会增加癫痫发作的风险。这些不良反应仅持续数小时至数天，且未见任何远期不良反应，故具有较高的安全性，其原因可能与其工作机制有关。tDCS仅改变大脑皮质静息电位水平，使膜电位在阳极刺激区呈去极化水平，在阴极刺激区呈超极化水平，并不直接诱发动作电位，额叶tDCS刺激0min后患者神经心理指标无明显恶化，脑电图检查亦无病理波形出现。目前研究显示其禁忌证应包括严重或经常头痛、慢性皮肤病、严重的颅脑损伤、体内有金属原件或植入性电子装置、既往对tDCS治疗存在不良反应。
展望微创脑功能刺激技术作为一项新技术在治疗急性疼痛方面可能发挥着重要的作用，在减少术后疼痛方面显得很有希望，其临床广泛推广使用尚需就作用机制、刺激模式及临床疗效方面做大量的工作。tDCS治疗创伤性疼痛为探索新的镇痛方案提供了研究方向，在今后的研究中需要大样本量、前瞻性随机对照研究以及高质量的循证医学证据探究tDCS治疗创伤。
参考文献：略。
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