刘奔赵春光翻译赵双平校对
摘要
颅内压增高（Increasedintracranialpressure，ICP）后创伤性脑损伤（Traumaticbraininjury，TBI）是一种神经外科疾病，应及时进行治疗以防止继发性脑损伤。TBI导致的脑能量供能障碍是导致不良预后的重要决定因素。乳酸曾被认为是代谢的终末废物，现在被认为是一种可供替代的大脑能量底物。高渗乳酸钠（Hypertonicsodiumlactate，HSL）是一种有前景的高渗液，不仅可以降低ICP，还可以提供外源性的乳酸，以满足大脑增加的能量需求。前瞻性研究证实了HSL在治疗TBI等疾病的安全性和有效性。
介绍
创伤性脑损伤（TBI）中的脑能量供能障碍是TBI早期治疗中应该认识到的最重要的决定因素之一。如果不及时处理，这种情况将强烈预示临床和神经系统预后不良。在TBI的早期阶段，大脑发生代谢亢进以适应损伤，而损伤会影响血液中葡萄糖的利用。如果葡萄糖需求增加但供应不充足，将导致大脑饥饿和大脑能量功能障碍，从而导致更差的预后。TBI患者的主要目标治疗是通过维持足够的血流量来增加氧气和葡萄糖供应，从而预防或减少继发性脑损伤。在过去，葡萄糖被认为是唯一可被大脑代谢而获得能量的物质。然而，最新的研究表明，乳酸可用作大脑紧急的或主要能量底物。它于年首次由Pellerin和Magistretti以星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说（astrocyte-neuronlactateshuttlehypothesis，ANLS）提出来。高渗乳酸钠（HSL）是唯一不仅具有乳酸补充作用而且具有高渗性液体，可以用于颅内压增高TBI患者的治疗。在本文中，我们将基于最新临床证据讨论HSL作为乳酸盐补充剂的有效性和其作为高渗液体治疗的主要作用。
脑代谢：我们学到了什么？
过去几十年的相关研究改变了大脑正常和异常情况下脑代谢的概念。基本上，在正常情况下，人脑主要利用葡萄糖作为维持正常功能的主要能量来源。能量来自需氧代谢，需要充足的氧气供应，通过糖酵解过程和丙酮酸的三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle，TCA）。这个过程是高效的能量产生过程，每分子葡萄糖可以产生36个三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）分子。葡萄糖除了作为能量底物的主要功能外，还通过戊糖磷酸途径充当神经递质和细胞氧化还原状态的调节剂。正常脑代谢途径的说明如图1a所示。
图1（a）正常情况和（b）创伤性脑损伤后的脑代谢。NT-神经递质；PPP-戊糖磷酸途径；ATP-三磷酸腺苷
在TBI之后，人体处于强烈的应激状态，导致代偿性的代谢亢进，从而需要更多的能量来维持大脑的正常功能，例如维持Na+/K+ATP酶泵的活动。当大脑的能量需求不能通过葡萄糖供应来平衡时，大脑将利用乳酸作为紧急能量底物。这一理论通过脑微量透析（CMD）在脑葡萄糖剥夺状态下的实验研究和使用颈静脉球囊静脉导管的研究证明，其显示在TBI模型中脑吸收的脑乳酸增加。在TBI中脑血流可能会中断，从而导致脑缺血或缺氧。在这种情况下，氧气供应不足以满足有氧代谢；因此，大脑将进行代偿性的无氧代谢。细胞质的丙酮酸通过无氧代谢生成乳酸，仅产生2个ATP分子。持续的缺氧状态和无氧代谢将导致乳酸过量产生，其表现为乳酸与丙酮酸比值升高。这种情况将导致代谢危象，其中只有增加氧气供应才是解决代谢危象的唯一途径。
乳酸在创伤性脑损伤中的作用
“乳酸是无氧代谢的废物”这种陈旧的陈述现在已不再使用。引入ANLS假设的是Pellerin和Magistretti。在他们的研究中描述了在星形胶质细胞中谷氨酸激活的糖酵解在脑实质内形成的乳酸可以满足激活期间神经元的能量需求。由于这项研究已经改变了乳酸在大脑能量代谢中的作用，因此有关乳酸盐使用的一些研究已经大量出现。动物和人体研究表明，乳酸盐的升高（在生理范围内）可以预防低血糖对神经的损伤，也可以大大减少在低血糖时儿茶酚胺、生长激素、皮质醇的变化。大鼠海马缺血再灌注损伤的实验数据发现，乳酸可以与葡萄糖一起支持神经元存活。此外一些体内实验数据证实乳酸可以减少病变体积，减少认知缺陷，增加脑血流量（CBF），并改善神经元损伤大鼠的EEG功能。年，Gallagher等人在14名重症TBI患者的人体实验中，首次通过微透析导管输注同位素标记的乳酸盐。结果显示受损的大脑通过TCA循环利用内源性乳酸。在年，格伦等人的研究中再次确认TBI期间的乳酸产生增加并且也被受损的人体脑组织消耗。他们还得出结论，外源性乳酸补充剂可以提供TBI患者神经系统对能量底物的需求。该研究证实了ANLS并支持乳酸可用作能量底物的概念。由于TBI中能量需求的增加，脑实质可能会使用星形胶质细胞糖酵解产生乳酸作为能量底物。此外，谷氨酸在非缺氧性TBI的情况下，也刺激存储在星形胶质细胞中的糖原代谢成乳酸。这种情况是由脑能量需求的增加引起的，并且仅在短时间内持续。乳酸在TBI期间在神经动力学中的作用的说明如图1b所示。
作为支持性研究，Bouzat等在年对15名严重TBI患者进行了前瞻性研究，这些患者采用CMD，脑组织氧张力PO2（PbtO2）和ICP监测。在TBI后的早期阶段给予每位患者3小时静脉输注HSL（旨在增加全身乳酸盐至5mmol/L）。他们得出结论，受损的人脑可以有氧地优先利用外源性乳酸作为能量底物。通过增加脑细胞外丙酮酸和葡萄糖的可用性，以及减少脑谷氨酸和ICP，HSL在TBI治疗中具有有益的脑代谢和血液动力学效应。Quintard等人的研究表明，TBI期间HSL输注显著增加了CMD葡萄糖，CMD乳酸和动脉血乳酸的浓度。这意味着TBI期间的HSL输注增加了能量供应，因为大脑的能量需求增加。这项研究使我们确信HSL在TBI管理中有很多益处。
高渗性乳酸钠在创伤性脑损伤中的应用
TBI患者的ICP升高是神经外科领域的重要急症。如果ICP升高是由于颅内出血等占位性病变引起的，必须迅速降低ICP。如果符合指南建议指证，去骨瓣减压成为控制ICP升高的主要选择。然而一些TBI患者的病情不符合手术指征而不能进行手术治疗。此时保守治疗将被视为减少ICP升高的主要疗法。脑外伤基金会建议ICP降低治疗应在颅内压20mmHg的时候立即开始。高渗性治疗是降低TBI患者ICP的主要非手术疗法之一。目前，仅有2种药物用于此疗法：甘露醇和高渗盐水（HTS）。这两种液体都没有优势，尽管最新研究表明，HTS在降低ICP方面比甘露醇具有更多益处。还有另一种高渗液体可用作降低ICP，就是HSL。使用HSL减少ICP机制与HTS相似；HSL通过增加血管内渗透压来降低ICP，从而将细胞外液转入血管内。最初，HSL通过增加血浆体积来降低血液粘度，这导致微血管流量和组织氧合增加。增加的组织灌注导致血管收缩反射，这限制了对脑组织的血液供应，因此降低了ICP。同时，由于其高渗性，HSL引起血管内渗透压的增加和血管内和血管外间隙之间的渗透梯度增大。最终，水肿液将被吸入血管并大大有助于降低ICP。
HSL0.5M是一种类似于HTS3％的液体，他们有相同的渗透压（mOsmol/kg与.42mOsmol/kg）。即使它具有相同的渗透压，但两种液体具有不同的离子组成。HSL含有无机阳离子（Na+，K+和Ca2+）和乳酸的有机阴离子，而HTS3％含有无机阳离子和钠和氯的阴离子。一些研究证明HSL可显著降低ICP，并维持脑创伤基金会推荐的平均动脉压（MAP）。此外，HSL还可以改善TBI后认知功能。与其他高渗液相比，这种改善可能是由液体内的乳酸引起的：当大脑经历无氧代谢和代谢亢进时，乳酸作为替代能量燃料而起作用。
高渗性乳酸钠与其他高渗性流体治疗创伤性脑损伤的疗效比较
几项前瞻性研究表明，除了TBI外，HSL在治疗病理状态方面的安全性和有效性。例如，HSL已被证明（i）最少液体用量的情况下恢复登革热休克综合征的血流动力学状态（ii）减少烧伤休克复苏期间的液体用量，和（iii）改善接受择期心脏手术的患者和急性心力衰竭患者的心功能。已有在TBI治疗中使用HSL的研究。第一项研究开始于年，Ichai等人进行了一项前瞻性，开放性随机研究，比较乳酸钠和甘露醇治疗严重TBI患者发作性颅内高压。将34例严重TBI（GCS≤8）和颅内高压患者分为两组，均接受高渗和等容量治疗，包括甘露醇或乳酸钠（LAC为mosm/L，MAN为mosm/L）。主要终点为4小时降低ICP的疗效，次要终点为成功缓解颅内高压发作的百分比。结果显示，乳酸盐溶液对ICP的疗效更确切（7对4mmHg，P=0.），降压时间更长（第4小时ICP降低：-5.9±1对比-3.2±0.9mmHg，P=0.），与甘露醇相比乳酸盐溶液缓解颅内高压发作成功率更高（90.4对70.4％，P=0.）。
作为第二项研究，Ichai等人于年进行了一项随机、双盲的对照试验，包括60名需要ICP监测的严重TBI患者。患者以1：1的比例随机分配，在创伤后最初12小时内以0.5ml/kg/h的SL（SL组）或等渗盐水溶液（对照组）连续输注48小时。主要结果是需要特定治疗的ICP增加（≥20mmHg）的数量。结果显示在48小时研究期间，SL组与对照组相比，减少了ICP发作的发生率（分别为23次和53次[P0.05]）。这些研究结果表明，SL溶液可被视为一种替代治疗方法，可防止严重TBI后ICP升高。
在印度尼西亚，Bisri等人于2年对60名接受神经外科手术的轻度TBI患者进行了一项前瞻性、单盲、随机对照研究。患者随机分为HSL组或高渗性氯化钠（HSS）组；在神经外科手术前15分钟内，分别接受1.5ml/KgBW静脉输注HSL或3％NaCl。主要研究目标是认知功能评估，通过术后24小时和30天和90天的迷你精神状态检查（MMSE）评分进行评估，并通过ANOVA进行重复测量试验分析。结果表明HSL组的MMSE评分比HSS组有更好的改善。作者得出结论，轻度TBI期间HSL输注改善认知功能优于3％氯化钠。此外，年，Ahmad和Hanna对42名接受颅骨切除术的中度TBI患者进行了一项随机对照研究。将患者分为M组（n=21）接受2.5mL/kg20％甘露醇，HSL组接受2.5mL/kg0.5MHSL。在诱导后和输注后15，30，45和60分钟测量MAP，中心静脉压（CVP）和尿量。结果显示HSL组60min时MAP显著高于M组（81.66±7.85vs，74.33±6.18mmHg；P=0.）。颅内减压效果没有差异（P=0.）。在HSL组中观察到血糖水平显著增加（17.95±11.46mg/dL；P=0.）。作者得出结论，半摩尔HSL在产生颅内减压方面与20％甘露醇一样有效，具有更好的血液动力学稳定性并且血糖水平显著增加。关于HSL在TBI管理中的功效的研究总结在表1中。
表格1关于高渗性乳酸钠在创伤性脑损伤管理中疗效的研究列表
结论
在过去十年中，历史上被认为是最终代谢废物的乳酸作为重要能量底物出现并在神经能量代谢中起重要作用。在TBI的情况下，乳酸是除葡萄糖之外的优先替代能量底物。在TBI中，HSL不仅可用于降低ICP，还可作为外源性补充，增加神经能量底物的供应，而神经能量底物的充足供应具有良好的神经保护作用。因此，HSL可作为治疗TBI患者颅内高压的首选液体。但是需要进一步的证据来证实这一发现。
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