碳青霉烯类抗菌药物与抗癫痫药物丙戊酸钠
是否可以同时应用？
在神经外科，颅脑疾病常见的并发症之一为癫痫发作，约3~40%的颅脑外科手术后患者可出现癫痫症状[1]。因此，临床对于颅脑术后的患者经常经验性给予抗癫痫药物丙戊酸钠预防并发症的发生。其次，颅脑术后患者也可能合并肺部等感染，对于重症患者临床医师会选择碳青霉烯类抗菌药物进行经验性或目标性抗感染治疗。那么，以上药物联合给药方案到底合不合理？目前，尚未引起临床医师的足够重视。
广谱抗菌药物+广谱抗癫痫药物≠完美治疗。此时，临床可能会忽略两种药物是否存在相互作用，导致其中一种药物疗效降低甚至无效。本文主要从目前已发表的临床研究结果、相互作用机制、临床实际案例三方面进行总结分析碳青霉烯类抗菌药物对抗癫痫药物丙戊酸钠血药浓度的影响。
一、目前已发表的临床研究结果：
通过中国知网、万方医学网等数据库检索碳青霉烯类与丙戊酸钠的相互作用，可以发现国内已经发表了很多相关的临床研究结果[2,3,4,5,6]。如:蒋正立等[3]在年发表了一篇关于丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物血药浓度变化特点的探讨。该研究采用化学发光免疫分析法检测丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物前、期间以及停用碳青霉烯类药物后的血药浓度，总结变化特点，并研究给药剂量调整与血药浓度变化情况。
研究结果如图1、图2、表3所示：
1)丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物后，美罗培南使其血药浓度下降(83.2±7.8)%，亚胺培南使其血药浓度下降(71.7±5.3)%，其中，美罗培南比亚胺培南致其下降更明显。
2)碳青霉烯类药物与丙戊酸钠联用后，丙戊酸钠血药浓度开始降低时间在(1.2±0.4)d(美罗培南)和(1.7±0.6)d(亚胺培南),说明两者联用后即开始显现，而在第4天左右降至稳态低值。
3)停用碳青霉烯类药物后,药浓度逐渐恢复，因患者个体差异较大，恢复时间在4~18d不等，停用美罗培南平均需要(9.5±3.8)d恢复，停用亚胺培南平均需要(6.3±1.5)d恢复。
4）增加丙戊酸钠给药剂量对血药浓度变化影响不明显。
二、相互作用机制
碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸药物相互作用机制较为复杂，目前研究证明[7,8,9,10]，碳青霉烯类抗菌药物可以从吸收、分布、代谢、排泄等多方面影响丙戊酸钠的血药浓度，使其血药浓度短时间降低。因此，两者联用很大程度上会导致丙戊酸钠预防癫痫无效，甚至增加癫痫再发风险。
三、临床实际案例
通过本院HIS系统检索近两个月使用碳青霉烯类抗菌药物的住院患者，共有7名患者住院期间同时使用碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸钠；仅有2名患者用药期间进行了丙戊酸钠血药浓度的监测，两例患者的丙戊酸钠血药浓度均低于正常值范围：50~ug/ml。
案例一：患者，女性，53岁，因左侧脑出血入院，住院期间因血流感染（肺炎克雷伯菌ESBL+），给予亚胺培南西司他丁钠（泰能）1gq6h抗感染，用药1日后，患者出现间断性肢体抽搐，口角歪斜，给予丙戊酸钠注射液（德巴金）1.2gqd微量泵入，用药两天后，仍有癫痫间断发作，加用左乙拉西坦片0.75gq12hpo，未再出现癫痫症状。在丙戊酸钠用药三天后，测得血药浓度为33.08ug/ml低于正常值范围。
案例二：患者，男性，44岁，已坠落导致创伤性硬膜下血肿、脑挫裂伤等入院，2.27日给予开颅硬膜下血肿清除术，2.27~3.2给予丙戊酸钠注射液（德巴金）1.2gqd微量泵入预防癫痫。2.29~3.10先后考虑中枢性神经系统感染、肺部感染（肺炎克雷伯菌ESBL+），给予亚胺培南西司他丁钠（泰能）1~2gq8h抗感染，3.1测得丙戊酸钠血药浓度为24.27ug/ml低于正常值范围。期间因发生肢体抽搐，3.2~3.9加用丙戊酸钠片0.4gtidpo控制症状。3.4测得丙戊酸钠血药浓度为46.07ug/ml，血药浓度有所升高。3.11~4.30将丙戊酸钠片调整为丙戊酸钠缓释片mgbidpo，虽然此时。泰能已经停用，但患者仍间断发生肢体抽搐，3.23和3.26分别测得丙戊酸钠血药浓度为31.51ug/ml和25.83ug/ml，均低于正常范围。
总结：
根据目前已发表研究数据和临床实际案例，碳青霉烯类抗菌药物（美罗培南、亚胺培南西司他丁钠、帕尼培南、厄他培南等）均可不同程度降低丙戊酸钠的血药浓度，并出现癫痫发作情况。与美罗培南、帕尼培南、厄他培南相比，亚胺培南降低丙戊酸钠的血药浓度的能力稍弱。在停用碳青霉烯类药物后，丙戊酸钠血药浓度逐渐增加，直至恢复至联用前水平，主要原因是碳青霉烯类药物血药浓度降低直至消失，逐渐减少并消除了对丙戊酸钠在药动学上的影响。但恢复期较长，在4~18d不等，恢复期内，丙戊酸钠血药浓度仍处于相对较低水平，难以发挥疗效，可见碳青霉烯类药物对丙戊酸钠血药浓度的影响不仅在联用期间，而且持续到碳青霉烯类药物停用后近10d，影响非常显著。
临床药师建议：
抗菌药物的临床应用旨在通过科学化、规范化、常态化的管理，促进抗菌药物的合理性，安全、有效、经济地治疗患者。从安全、有效角度上讲：碳青霉烯类与丙戊酸钠联合使用，会导致丙戊酸钠疗效下降甚至无效，不能起到预防和控制癫痫的作用；从经济学角度上讲：两者联用，在丙戊酸钠血药浓度低于正常有效范围时持续使用，会导致药物的浪费，增加患者经济负担。因此，基于各方面的考虑，建议如下：
对于需要使用丙戊酸钠经验性预防或治疗癫痫者，禁止联合使用美罗培南、帕尼培南、厄他培南，慎用于联合亚胺培南西司他丁钠。必须联合亚胺培南西司他丁钠时，连续监测丙戊酸钠血药浓度，对于血药浓度持续低于目标范围的，停止使用。
根据患者感染程度，将碳青霉烯类抗菌药物更换为其他抗菌药物。
必须使用碳青霉烯类抗菌药物者，评估患者癫痫发作的风险，对于高风险人群[5]（如有癫痫史、颅脑肿瘤位于前运动皮层、术区重度水肿等）调整为其他抗癫痫药物，如可选静脉注射药物：苯巴比妥钠；口服药物：奥卡西平、左乙拉西坦、和卡马西平等[1]。其他低风险人群可暂不使用抗癫痫药物。
参考文献：
[1]中国抗癫痫协会专家组,颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识(试行),《中华神经外科杂志》年28卷7期-页。
[2]江勇,丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物的药物化学特性及血药浓度变化,《泰山医学院学报》年39卷9期-页。
[3]蒋正立等，丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物血药浓度变化特点探讨，《医院药学杂志》年37卷21期-页。
[4]丑晓华等，三种碳青霉烯类抗菌药物对丙戊酸钠血药浓度影响分析，《中国处方药》年16卷9期6-8页。
[5]蒋正立等，脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案，《中国现代应用药学》年32卷7期-页。
[6]王定姣等，碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠相互作用分析，《中国处方药》年15卷1期-,页。
[7]ToriiM,TakiguchiY,SaitoF,etal.Inhibitionbycarbapenemantibioticimipenemofintestinalabsorptionofvalproicacidinrats.JPharmPharmacol,,53（6）:-.
[8]OmodaK,MurakamiT,YumotoR,etal.Increasederythrocytedistributionofvalproicacidinpharmacokineticinteractionwithcarbapenemantibioticsinratandhuman.JPharmSci,,94（8）:-.
[9]SuzukiE,YamamuraN,OguraY,etal.Identificationofvalproicacidglucuronidehydrolaseasakeyenzymefortheinteractionofvalproicacidwithcarbapenemantibiotics.DrugMetabDispos,,38（9）:-．
[10]NakaiimaY,MizobuchiM,NakamuraM,eta1.Mechanismofthedruginteractionbetweenvalproicacidandcarbapenemantibioticsinmonkeysandrats.DrugMetabDispos,,32（12）：3-1
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