张海松李莉翻译徐道妙校对
摘要：年9月，在佛罗里达州博卡拉顿市召开的国际播散去极化会议（iCSD，theInternationalConferenceonSpreadingDepolarizations）专门用了一段时间来讨论一个问题：“当观察到患者出现播散去极化时，临床医生应该怎么做？”。讨论者都是各个专业领域的代表，包括神经科专家、神经重症医师、神经影像学专家、神经外科医生和临床前神经科学专家，提供了临床和基础病理生理学观点。由国际播散去极化会议成员组成的多学科写作小组根据会议记录编写了一份观点综述。所有讨论者的反馈意见都被正式整理、审查并纳入最终文件中，随后由所有作者同意发表。
关键词：皮质播散去极化，脑电图，蛛网膜下腔出血，创伤性颅脑损伤，缺血性卒中，脑内出血，预后
前言
颅脑损伤去极化的合作研究项目于年立项，是一项临床转化医学研究，目的是确定在神经损伤动物模型中观察到的播散去极化（SD，spreadingdepolarizations）是否可以记录下来，及是否与人类脑损伤后的预后相关。使用硬膜下电极条进行皮层电图（ECoG，electrocorticographic）监测，这些初步研究得出了令人惊讶的结果：在出现过脑外伤、动脉瘤破裂、脑出血或恶性脑卒中的患者中，SD的发病率在55%到90%不等。这些研究进一步揭示了SDs与继发性脑损伤（如迟发性脑缺血、梗死扩大、脑水肿、兴奋性毒性）的标志物水平以及功能预后不良的关系。基于这项工作，主要的共识是SDs对至少部分患者存在不利影响。随附文章强调了决定个体SDs是恶性还是良性时需要考虑的各种因素。
在这一背景下，监测患者SDs的临床医生现在面临着这样一个问题：当面对一个存在神经功能缺陷的危重病人时，从伦理和科学的角度来看，应该做些什么。这个问题现在变得更加紧迫：（1）SD监测不仅仅是研究，在重症治疗中的应用也越来越广泛；（2）院前和神经重症监护中越来越多地使用一种镇痛镇静药，氯胺酮，一种临床上可用的N-甲基D-天冬氨酸（NMDA，N-methyld-aspartate）受体拮抗剂。一些生理因素已经被证明会影响SD的发生，根据多个医疗中心发表的结果，氯胺酮可能是抑制SD的主要治疗药物。然而，迄今为止，还没有研究调查针对SD抑制的干预措施是否具有临床益处。出于这些考虑，在国际播散去极化会议（iCSD；BocaRaton，Florida，年9月22日至24日）上举行了第二次讨论会，以解决“当观察到播散性去极化时，临床医生应该做些什么？”这个问题。讨论者中有多个专业领域的代表，包括神经学专家、神经重症医师、神经影像学专家、神经外科医生和临床前神经科学专家，提供临床和基础病理生理学观点。本报告是根据会议记录提出观点汇总得出的摘要。
临床工作中的SDs
来自多个医疗中心的讨论者证实了是否治疗以及如何治疗出现严重SDs的患者的临床困境。在不同的医疗中心，甚至在同一个医疗中心内部，目前对这一问题的解决办法和医疗决策均有异议，取决于几个因素。一些研究人员报告说，氯胺酮经常被用于治疗在ECoG监测中所见的反复出现的SDs。其他几家医疗中心报告说，启动治疗的触发因素取决于患者的神经系统检查结果或其他多模态监测参数，如脑组织氧分压、脑代谢或脑血流量的变化。尤其具有挑战性的是，患者可能在神经系统检查的某个方面表现出改善（例如，遵循命令的能力），但同时出现持续存在或不断增加的SD事件。这种情况的具体案例是由两个不同医疗中心的神经重症医师和神经外科医生提出的。目前，尽管SDs仍持续存在，但这些患者的有创性监测常常被取消，SD的发生率或严重程度并未纳入到进一步考虑范围。这一共同经验引发了对重症神经监护中有创性监测目的的反思，以及其是否真的应该被用于指导大脑生理紊乱的治疗。有人指出，即使患者在意识和运动反应方面有所改善，SDs的存在仍可能预示着大脑中正在发生的严重损伤和细胞死亡，而这些损伤和细胞死亡是在我们所忽略的脑区进行的。患者可能会康复，即使得到了一个良好的预后评分，但仍存在不明显的认知缺陷，如果针对脑部病理进行重症神经治疗，这类缺陷或许可以预防。
有人指出，使用氯胺酮作为主要的治疗选择是一个有争议的话题，部分原因是NMDA受体拮抗剂作为神经保护剂在多个临床试验中出现失败。然而，失败可能是由于患者纳入标准过于宽泛，而SD监测研究则仅允许纳入存在治疗靶点和选择性更高的患者。另一个令人担忧的问题是，抑制SD所需的氯胺酮剂量很高，可能会对其他大脑区域产生神经毒性和镇静相关的副作用，这些尚未被发现可能存在的副作用可能抵消抑制SD的任何益处。然而，这一想法受到了一位有难治性癫痫持续状态治疗经验的参会者的驳斥，在这种疾病状态下，经常需要使用剂量远远高于1.5mg/Kg/h（甚至高达7.5mg/Kg/h）的氯胺酮来成功的控制病情。虽然使用高剂量氯胺酮的潜在危害还不完全清楚，但这在该领域是一种被广泛接受的做法。另一些参会者则质疑此观点，认为应用低剂量氯胺酮即可以获得显著的SD抑制。另一个问题是关于SDs是否普遍有害，以及其是否可能对间隔较远、未受损害的脑区产生有益作用的讨论。理论上的可能性是，氯胺酮可以在这些可能在间隔较远的脑区抑制SD，从而获益，但在不断加重的损伤的脆弱部位却不能抑制SD。事实上，几项临床前研究表明，与正常人相比，NMDA拮抗剂在缺血性疾病患者中阻断SDs的疗效较差。最后，有学者担心氯胺酮可能会减慢SD在正常大脑组织中引起的有益性脑组织充血。对此有学者提出，如果SD首先被氯胺酮抑制，那么充血钝化效应可能是一个没有实际意义的观点，因为目前普遍认为脑组织充血反应是SD巨大代谢负荷的代偿机制。
除了氯胺酮外，其他的治疗方案都是围绕着优化系统循环而讨论的。值得注意的是，临床前和临床数据都支持SD与低血压、脑灌注压降低、低血糖、大脑温度升高等因素相关。几位临床医生提到，在进行SD检测的病例中，合理的临床决策是采取措施积极促进系统指标正常化。虽然实现系统生理学指标正常化是常规重症神经护理的基础，但已有学者指出，这些变量的目标“正常”范围实际上可能很宽，而最佳值范围可能会更窄，甚至在具体患者之间存在差异。其中一种设想是把SDs检测作为脑损伤进展的潜在指标，将导致对这些变量进行更积极或更有针对性的处理。此类事例包括发热控制和脑灌注压升高，即使已经超过可接受的最低阈值。有人提出了对“超常”反应的担忧，特别是与血糖升高到高于m/gL的水平相关。同样，低体温、高血压和长期高氧的有害影响也是可能的。到目前为止，还没有研究表明生理疗法是否可以改变患者的SDs病程。
尽管任何治疗都存在潜在的风险和益处，但鉴于目前支持SDs在某些患者中存在有害作用的数据占优势，人们普遍认为有必要进行干预措施相关的临床研究。因此，讨论的一个主题是如何设计干预性临床试验，如以下各节所述。
患者群体
已得到公认的是，接受ECoG监测的所研究患者群体是极其多样化的，针对临床护理和研究重点方面，应用的不同监测方法都可能造成研究对象人群上的差异。大脑半球恶性卒中患者似乎普遍存在SD症状，由于基线状况的严重性，其预后通常较差。目前仅建议在“损失少，收益多”的情况下进行安全性或可行性研究。考虑到迟发性脑缺血（DCI，delayedcerebralischemia）的第二阶段，动脉瘤性蛛网膜下腔出血被认为是神经保护性介入研究的一个有吸引力的目标疾病。由于SD参与了DCI的发病机制，DCI可以作为相关的研究终点。此外，DCI的延迟性允许研究者对其进行记录和研究其发展以及可进行早期干预的时间。最有可能的是，在进行大型多中心预后研究之前，应首先进行可行性试验。考虑到发病率和患者群体的可用性，创伤性颅脑损伤也被作为研究的优先对象。然而，脑外伤的一个缺点是其病因、人口统计学和颅内病变方面存在广泛的异质性。与会者一致认为，任何研究都应着眼于一个特定的、同质性更强的人群。在这次iCSD会议上提出的一个建议是选择对慢性硬膜下血肿患者进行研究。目前正在进行的脑外伤登记，如TRACK-TBI和CENTER-TBI，被认为是改善患者目标亚群定义的重要努力。脑出血被认为是一种同质性更强的疾病；然而，这种疾病的手术适应证尚不清楚。
精准医学与可推广性
试验设计中讨论的另一个关键主题是“精准医学”方法的作用，而不是广泛的可推广性研究。一些学者强烈认为，在任何干预性研究中，使用SD监测都是非常可取的，既可以确定合适的患者群体，也可以评估治疗的反应。这种“精准医学”方法的支持者认为，选择患有SDs或SD负担较高的患者，将确定最有可能从治疗中获益的群体，并进一步将对照组与相应的预后风险相匹配。值得注意的是，以前失败的NMDA受体拮抗剂的试验并没有这样的选择。另一方面，有学者认为只有一小部分可能存在SDs的患者需要进行外科手术，进而允许放置ECoG监测仪。因此，使用SD监测将是非常有限制性的，并且将造成干预性研究中难以纳入可能需要的足够数量的研究对象。纳入所有严重脑损伤的患者，甚至是中度脑损伤的患者，此类患者也可能有SD的风险，这样才更可行。然而，在这些人群中，SDs的真实发病率和负担尚不清楚，且有警告说，SD的发病率和负担不应从外科病例推断到所有疾病各自的严重程度。因此，推断治疗方法也同样很麻烦。
一种解决可推广性问题的方法是开发无创性SD检测方法。这已成为iCSD会议上的一个重要议题，大部分研究集中在头皮脑电图（EEG，electroencephalogram）上，其次是近红外光谱检查。在无法直接诊断时，还有建议其可用于作为SD的替代性标志物或预测因子，特别是在临床试验的研究对象选择方面。这些标记物可以是以人群为基础的，如人口统计学、损伤特征或严重程度分级，以识别SDs高危患者。一个具体的事例是最近使用头皮脑电图来识别蛛网膜下腔出血患者是否可发展为迟发性脑缺血；脑电图的变化很可能是由SDs引起的，或者至少可用于确定那些有可能发生脑缺血的患者。在临床试验中，这一高危人群可以在未进行有创性监测的情况下成为目标。这种方法必然包括一些未发生SD的患者，但另一方面也适用于更广泛的患者群体，特别是那些未进行监测的患者。人们普遍认为，在未来的研究中，确定SD的危险因素和替代标志物的工作应优先进行。
预后测量
讨论的最后一个主题是选择适当的预后指标来表明治疗效果。标准化临床测量指标的改进，如格拉斯哥预后评分或改良的Rankin量表被认为符合最终的要求，但一些考虑因素降低了人们对诸如近期目标等一般性测量指标的热情。如上所述，一个考虑因素是患者数量较少。另一个原因是SDs更多地与特定的病变相关，且基于病变的大小和位置，其可能与许多患者的大体功能预后无关。例如，右额叶病变可能不会显著影响功能预后，但一个小的优势颞叶病变可扩展到语言区域，理论上可导致可预防的失语。第三个担忧是，预后可能受到医生干预、临床措施的可变性和其他损伤因素的强烈影响，而这些因素在临床试验中通常并未得到很好的控制。因此，讨论者敦促在观察性和干预性试验中应仔细记录镇静药物、血压药物，尤其是尼莫地平，并警告这种变异性对临床前预后的影响。应尽可能控制和记录临床变量，纠正其与正常值的偏差，将数据和结果标准化到患者基线状况上可能有所帮助。相反，临床前研究应旨在复制临床条件，例如，在麻醉剂的选择上。
作为一个整体预后指标的替代方案，有学者建议使用颅内病变的影像学测量指标来评估SD靶向治疗的收益。这种方法的基本原理是，预后测量应与特异性机制密切相关，SDs与病变发展和水肿相关。理想情况下，应进行早期和晚期成像，以便患者可进行自身前后对照，并且可以在治疗和监测期间评估其病情变化。有学者提醒，这需要进行大量的工作来获取图像和对病变进行量化，特别是当病变较小且需要磁共振成像时。然而，这可能是在较小的可行性研究中可实施的最高质量的研究。
其他主题
对干预性试验的支持并未获得一致，因为一位参与者质疑在某些患者身上是否保留治疗的伦理问题，而这类治疗在对照组中则必须进行。有学者认为，观察一个存在多次SDs导致ECoG记录逐渐变平坦的患者，与观察颅内压升高到40或50mmHg而不采取适当对策的患者类似（违背医学伦理）。还表达了对试验设计的一些其他
