译者简介
姚芳
医院
火凤凰翻译组成员
年4月加入FPTG
原标题：
Antiepilepticdrugsincriticallyillpatients
原文发表于CriticalCare，.06.07
摘要
重症监护病房（ICU）中癫痫发生率为3.3%-34%，因此通常需要开始或连续使用抗癫痫药物。当开始使用一种新的抗癫痫药物时需考虑以下因素：药物因素如药效、副作用以及患者因素如年龄，肝肾功能等。重要的是要注意危重病患者的生理改变、药理学、非药物干预措施，如肾替代疗法（RRT）、体外膜氧合（ECMO）、目标温度管理，这些因素可能导致治疗失败或中毒。由于新型抗癫痫药物在危重病患者中使用的证据有限，所以这些药物的可用性可能更具挑战性。本文描述了抗癫痫药的药代动力学和药效动力学，以及危重症患者中给予抗癫痫药物剂量、药物血清水平的监测的基本原则。同时讨论了ICU中选择最合适的抗癫痫药物治疗癫痫发作和癫痫持续状态以及预防性用药。药物之间相互作用和非药物干预措施如RRT、血浆置换、ECMO对抗癫痫药物的清除也包括在讨论之内。总之，ICU中抗癫痫药物应用的优化管理具有挑战性，需考虑生理学、多重用药及非药物干预措施，并且需要多学科方法来适当及时的地评估、诊断、治疗和监测。
背景
普通ICU中癫痫发生率为3.3%-34%[1]。危险因素包括常见疾病，如脑肿瘤、头部创伤、卒中、癫痫病史、电解质异常、低血糖、感染及药物过量或突然停药[2]。因此，ICU中重症监护医师常规进行抗癫痫药物（AEDs）的管理。
然而，选择最有效且不良事件最少的AED常常具有挑战性。大约1/3的癫痫患者单药治疗失败，需要两种或多种AEDs[3]。ICU中常见的几个因素包括多重用药、药物药代动力学的不可预测性以及各种非药物干预措施的实施，可能导致药物相互作用、药物毒性风险升高、药物血清浓度低于治疗量。这些将在本文中讨论。
AEDs的药效/代动力学
药效动力学
AEDs通过各种作用机制抑制异常的神经元放电，包括改变离子通道活性、增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制作用、减少谷氨酸介导的激发作用。虽然一些AEDs只具有单一的作用机制，但仍有一些药物具有多种作用机制，其确切的作用机制尚不清楚（Table1）。
当使用多种AEDs时，选择具有不同作用机制的药物是合理的。
药代动力学（吸收，分布，代谢，排泄）
ICU中正常生理和药物物理性质的改变会影响药物的肠内吸收速率和程度，从而需要肠外给药。在血流量减少、肠道萎缩、运动障碍以及与肠内营养的情况下可能出现胃肠道功能紊乱。Table2总结了一些AEDs的药代动力学参数，包括口服生物利用度。
血清pH值的变化以及呼吸系统衰竭、肾脏衰竭都会影响许多药物的离子化状态，影响它们在诸如血脑屏障的亲脂性膜的渗透。活性药物的生物利用度也受到亲水性药物分布体积改变的影响，而低白蛋白血症增加高白蛋白结合药物的未结合（游离）部分。
虽然药物通常被代谢成活性较低的化合物，但前体药物如奥卡西平和磷苯妥英必须分别被代谢成其活性形式卡马西平和苯妥英钠。药物代谢通常分为两个时相。Ⅰ相为非合成反应以形成修饰物。肝药酶（CYP）经常参与这种氧化反应。Ⅱ相为结合反应，将代谢物与内源性物质耦联。大多数抗癫痫药物的代谢主要发生在肝脏并且依赖于肝脏血流量、酶活性和蛋白质结合。尽管危重疾病通常会抑制CYP同工酶，但药物代谢可能会在几天内得到增强，如戊巴比妥和苯妥英钠，导致药物未达到治疗浓度[4-6]。低体温也会通过介导CYP降低许多药物的清除率，如苯妥英钠或异丙酚，在37℃以下，每降低1℃，清除率下降7%-22%[7]。
无论给药途径如何，对于大多数药物而言，母体药物或代谢物经肾脏清除是主要的排泄途径。对于行RRT的患者，所进行的透析类型以及频率、持续时间也应予以考虑（见第8节，需考虑的特殊治疗因素）。
ICU中药物剂量和药物监测
AEDs的剂量应该个体化，以达到控制发作并使副作用最小化的目的。通常建议1h后负荷剂量作为测量峰浓度的时间。药代动力学改变常见于重症患者，因此可能需要频繁的治疗药物监测（TDM）。Table3总结了ICU常用AEDs的基本剂量和TDM建议。
苯妥英钠/磷苯妥英
苯妥英钠的平均半衰期为24h，但是其范围为7-40h，由于其非线性动力学，半衰期随着剂量递增而增加[8]。苯妥英钠不溶于水，可溶于含有乙二醇的碱性溶液中，这种混合物如果从脉管中渗出，可引起组织坏死（“purplehandsyndrome”—剥脱性皮炎）[9]。苯妥英钠前药磷苯妥英是水溶性的，因此不含毒性乳剂。这种溶解度的差异允许肌肉内和静脉内应用磷苯妥英，但与苯妥英钠给药相比，磷苯妥英需血浆转化为活性药物（苯妥英钠），导致血浆水平达到峰值的时间与苯妥英钠相当[10]。
由于苯妥英钠具有非线性或可饱和代谢的药代动力学，因此可能比遵循线性药代动力学的药物的浓度容易过量。因此，苯妥英钠TDM在危重症患者中具有临床重要性，应该密切
