颅脑创伤是世界范围内最为严重的公共健康问题之一，其病死率及致残率居各类创伤之首。颅脑创伤造成的急性出血(出血部位包括硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内血肿、蛛网膜下腔出血、脑室内出血)、迟发性出血及出凝血功能障碍，是其预后不良的最重要原因之一。除了及时手术清除血肿，降低颅内压，临床上还会使用化学药物治疗颅脑创伤。但是，众多神经保护药物的前瞻性随机双盲临床对照研究均未能提供确切的疗效证据，《中国颅脑创伤脑保护药物指南》对这些药物也没有推荐使用。
基于氨甲环酸可以减少择期手术患者出血量的研究基础，一项针对创伤患者(包括颅脑创伤、肺损伤、骨损伤)应用氨甲环酸的超大规模前瞻性随机对照临床试验(即CRASH一2研究)结果表明，氨甲环酸可以安全地降低创伤出血患者的病死率。随后，世界卫生组织将氨甲环酸纳入必备药物清单。CRASH一2研究表明，伤后1h内应用氨甲环酸者，治疗效果好于伤后1～3h、伤后3～8h用药组，即伤后早期治疗效果更显著。鉴于CRASH一2研究针对的是所有创伤患者，包括但不仅限于颅脑创伤患者；而且参与CRASH一2医院，首次给药时间必定远迟于急救车到达患者现场的时间，很难做到在伤后超早期给药(伤后1h内给药仅占1／3)。为此，笔者采用前瞻性随机对照研究分析上海市浦东新区医疗急救中心年5月一年12月救治的77例中、重型颅脑创伤患者临床资料，探讨氨甲环酸在颅脑创伤院前急救中超早期应用的可行性及临床价值。
1临床资料与方法
1.1一般资料
纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)有明确头部外伤，且格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤12分；(3)急诊头颅CT示脑挫裂伤、颅内血肿等阳性表现；(4)患者家属签署知情同意书。需要特别指出的是，根据最新的年《赫尔辛基宣言》第30条，本项研究中部分知情同意采取的是“延迟获取”的做法。且经美国临床试验数据库(ClinicalTrials．gov)注册(NCT)。排除标准：(1)入院时已存在严重的系统性疾病，包括严重感染、免疫系统疾病、血液系统疾病、传染病、严重的肝肾功能异常、恶性肿瘤等；(2)孕妇或哺乳期妇女；(3)人院时同时存在其他脑肿瘤、脑血管疾病；(4)有滥用药物、毒品或酗酒史；(5)继发性颅脑创伤(如有明确的心、肺、脑等疾患发作而后颅脑创伤)；(6)颅脑创伤合并其他大出血，如脾破裂、骨干骨折、外伤性大动脉破裂等；(7)有明确出凝血障碍疾病史。共纳入颅脑创伤患者77例，其中男45例，女32例；年龄19—73岁[(36．5±7．6)岁]。致伤原因：交通伤37例，高处坠落伤19例，跌伤11例，击打伤10例。按随机数字表法分为对照组(39例)和治疗组(38例)。本研究获上海市浦东新区医疗急救中心医学伦理委员会批准(一X一)。
1.2治疗方法
治疗组于救护现场10min内静脉注射1g氨甲环酸(湖北安邦医药有限公司)，伤后8h医院内再次静脉滴注1g(加入体积分数0．9％等渗盐水ml中)。对照组以体积分数0．9％等渗盐水代替氨甲环酸，时间、用法、用量与治疗组一致。患者或研究者均不了解其真实情况。此外，共37例患者于伤后24h内行开颅手术，其中治疗组20例，对照组17例，术后各项对症和支持治疗均按照常规处理。
1.3观察指标
比较两组人院当时及伤后1d血浆中纤维蛋白降解产物(FDP)和D一二聚体水平，开颅手术百分率、病死率、红细胞输注量，所有患者神经外科ICU(NICU)时间、伤后28d的格拉斯哥预后评分(GOS)。
1.4统计学分析
应用SPSS22．0统计软件，正态分布的计量资料以元±s表示，采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(Q，，Q，)表示，采用Mann—Whitney秩和检验。计数资料以频数、百分比表示，采用，检验。P0．05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般资料比较
两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P0．05)，具有可比性。见表1。
2.2入院后FDP和D一二聚体水平比较
对照组和治疗组入院当时FDP和D一二聚体水平差异无统计学意义(P0．05)，而人院1d后，治疗组FDP和D一二聚体水平均显著低于对照组(P0．01)。见表2。
2．3开颅手术百分率、病死率和红细胞输注量比较
对照组和治疗组开颅手术百分率、病死率、红细胞输注量差异均无统计学意义(P0．05)。见表3。
2.4NICU时间和预后比较
治疗组NICU时间显著短于对照组(P0．05)，而治疗组伤后28d的GOS显著高于对照组(P0．05)。见表4。
3讨论
严重颅脑创伤或大量失血会消耗大量凝血物质，导致正常的止血功能受到破坏，表现为纤溶及高纤溶过程，最终导致患者预后不良。氨甲环酸是赖氨酸的合成衍生物，可以通过抑制纤溶酶原的赖氨酸结合位点，抑制纤溶酶原和纤维蛋白结合，从而使纤维蛋白溶解水平明显降低、达到止血效果。本研究结果表明，中、重型颅脑创伤患者院前急救中可以超早期应用氨甲环酸，减少患者人住NICU时间并改善预后。
创伤救治领域著名的前瞻性随机对照临床试验CRASH一2研究，开展了2万余例创伤患者的安慰剂对照研究，结果表明，氨甲环酸可以降低创伤出血患者的病死率，同时不增加血栓事件风险。研究特别指出，伤后越是早期应用氨甲环酸，治疗效果越是显著。CRASH一2研究中伤后1h内、1—3h、3～8h的患者各占1／3，其中伤后1h内应用氨甲环酸的患者预后最好。随后对CRASH一2中的例颅脑创伤患者再进一步分析发现，氨甲环酸应用可能改善预后，病死率有下降趋势，但差异无统计学意义。然而该项细化分组研究没有提供用药的具体时间窗口。但基于CRASH～2研究的整体用药时间分布，可以判断该组颅脑创伤患者中必定有一部分患者的首次用药是1h甚至是3h之后，从而影响氨甲环酸效果的充分体现。目前，国际多中心前瞻性对照研究颅脑创伤的CRASH一3已经展开，将对氨甲环酸的救治效果、脑出血和脑缺血的影响开展研究，其选择的用药时间窗仍然是伤后8h内，而本研究与之不同。
本研究中，笔者把首次用药时间大幅度前移：救护车到达救治现场、完成必要的检测和准备之后，立刻开始药物应用。基于上海市浦东新区医疗急救资源的合理布局，77例患者的救护车到达时间为(11．8±2．2)min，出车到首次开始用药时间为(16．2士2．6)min，极大地提前了治疗时间窗，预期最大限度发挥止血药物氨甲环酸的治疗效果。一项基于CRASH一2研究、其他文献回顾及WHO统计数据的研究表明，伤后1h内氨甲环酸应用能够显著降低创伤出血患者的病死率，尤其是在印度和中国。随着我国急救体系(现场抢救和转运)的进一步完善和提升，颅脑创伤患者超早期应用氨甲环酸已具有现实可行性。
FDP是在纤溶酶的作用下，纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物的总称，提示纤溶系统的活性。颅脑创伤后FDP水平升高，且与损伤程度和预后明显相关：FDP水平越高，伤情越重，预后越差；FDP水平升高也是发生迟发性颅内血肿的显著危险因素。与此类似，D一二聚体是交联后的纤维蛋白降解产物之一，是反映继发性纤溶亢进的重要指标。许多研究表明，早期升高的D一二聚体水平能够反映脑组织损伤程度，可以作为颅脑创伤患者预后评估及指导治疗的可靠指标。
本研究结果表明，人院当时两组的FDP和D一二聚体的表达水平即高于正常水平，提示纤溶系统亢进。人院后1d对照组的FDP和D一二聚体水平进一步升高，但治疗组显著低于对照组，提示氨甲环酸早期应用改善了颅脑创伤患者的纤溶亢进状态。笔者未对再后期的纤溶指标进一步追踪分析，是考虑到氨甲环酸的早期、短时程应用最大效益出现于用药后早期，即控制早期出血并明确减少早期血管栓塞事件的发生，又能在止血药物导致血管栓塞性事件危险升高之前结束，所以只分析急诊及入院后1dFDP和D一二聚体的表达情况。
本研究中，两组患者伤情严重程度类似，两组手术患者开颅手术百分率、病死率及红细胞输注量差异无统计学意义。但治疗组比对照组入住NICU时间明显减少，伤后28d患者的GOS显著增加，提示预后明显改善。有研究表明，颅脑创伤患者入住NICU时间比预期时间长％，而NICU时间与预后往往密切相关。本研究中治疗组NICU时间明显减少，提示患者病情恢复过程增快。而最终治疗组GOS的显著增高也说明氨甲环酸超早期应用对颅脑创伤患者有积极的治疗效果。
总之，颅脑创伤患者超早期(救治现场)的氨甲环酸应用便捷、可行，能有效实现院前转运和救治同步，最终缩短NICU治疗时间并改善预后。需要指出是，本研究是单一区域院前和院内联合开展的研究，有明显的区域特性。而不同的地区、不同的院前急救设备和水平，以及与之对接的院内救治水准，可能影响氨甲环酸超早期应用的治疗效果。本研究共纳入77例颅脑创伤患者，对照组和治疗组的病死率差异无统计学意义，可能与病例数偏少本身有关。有必要进一步开展多中心研究和分析。
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