邓付星蔡君婷翻译张丽娜校对
摘要：
目的：已有研究探讨综合重症医学病房(ICU)中患者C反应蛋白(CRP)/白蛋白比值升高对院内死亡率的影响。然而，这一影响在自发性脑出血(ICH)患者中未见报道。本研究旨在探讨CRP/白蛋白比值对脑出血患者院内病死率的影响。
患者和方法：对年2月至年12月收治的例脑出血患者进行回顾性研究。入院时抽取血样，收集患者的人口统计学、用药和医学影像学数据。采用二元Logistic回归和Cox回归分析确定院内死亡率的独立预后因素。
结果：多变量回归分析显示，入院时CRP/白蛋白比值(比值比(OR)=1.66，95%可信区间(CI)=1.~2.，p=0.)是院内死亡的独立预测因素。多因素COX回归分析显示，CRP/白蛋白比值每增加1，院内死亡风险增加15.3%(危险比=1.，95%CI=1.~1.，p=0.42)。此外，CRP/白蛋白比值大于1.22与院内死亡率增加有关(约登指数=0.19，敏感性=28.8，特异性=89.9，p=0.)。
结论：入院时CRP/白蛋白比值大于1.22与ICH患者院内死亡率显著相关。
简介
对专业医护人员来说，预测自发性脑出血(ICH)患者的院内死亡率仍然是一项具有挑战性的事情。众所周知，预测脑出血后预后不良的因素包括高龄、意识水平差、入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)低、脑出血体积较大、出血周围水肿较大、脑积水和脑室内出血(LVH)。尽管重症医学在进步，但脑出血患者的30天死亡率仍然很高(高达52%)，或存活后有严重的神经残疾。在最初的24小时内，多达30%的患者会出现因脑出血扩大而导致的神经损伤恶化。因此，这段时间的ICU治疗对于决定患者的预后至关重要。
血清生物标志物有助于早期决定ICU治疗的未来方向。脑出血后白细胞计数、肌钙蛋白I、皮质醇、血糖水平和C反应蛋白(CRP)升高与预后不良有关。然而，这些生物标记物对临床的益处是有争议的。入院时CRP/白蛋白比值升高是一个众所周知且常用的独立预测ICU患者死亡率的指标。CRP作为一种急性期蛋白，在创伤、缺血或炎症引起的细胞因子诱导的刺激之后产生。Lobo等人报道，在ICU入院时CRP升高的患者死亡和器官衰竭的风险增加。另外，低蛋白血症作为目前营养状况和肝脏合成功能的指标，在危重病人中经常发生，并与死亡率增加有关。此外，尽管在其他健康患者的严重感染期间经常出现白蛋白降低，但在癌症或普通感染患者中，CRP值升高通常是更加明显的。然而，在神经外科ICU住院的脑出血患者中，入院时CRP/白蛋白比值与院内死亡率之间的关系仍不清楚。及早识别院内死亡风险较高的脑出血患者，有助于估计患者预后和确定未来ICU治疗的方向。考虑到这一情况，本研究旨在探讨CRP/白蛋白比值作为早期血清生物标志物对神经外科ICU中自发性脑出血患者院内死亡率的影响。
材料和方法
研究设计与人群
回顾性研究了年2月至年12月在Gie?en医院神经外科ICU住院并接受至少24小时治疗的所有自发性脑出血患者，所有患者均经计算机断层扫描(CT)确诊为自发性脑出血患者，所有患者均于年2月至年12月在吉安医院神经外科ICU接受了至少24小时的治疗。排除标准为：外伤性脑出血例，血管畸形例，肿瘤93例，急性和/或慢性肝功能衰竭26例，年龄18岁。该研究方案获得了德国吉昂贾斯图斯-利比格大学伦理委员会的批准(编号95/17,年2月19日)。
数据收集
从患者的电子病历中提取基线数据，包括合并症、用药、治疗方案、前24小时的心肺参数(CP)、血清生物标志物、影像学资料、出院时转归和死亡率、住院时间、体重指数、急性生理和慢性健康评估II(APACHEII)评分和入院时的GCS评分。
合并症分析慢性动脉高血压、慢性阻塞性肺疾病、心律失常、冠心病、心力衰竭、心脏/心脏外科干预史、慢性肾功能不全、糖尿病、癌症和缺血性中风或脑出血病史。
此外，对用药前的评估包括无用药、抗高血压、抗梗阻、抗糖尿病和抗血小板药物，以及新的口服抗凝剂，维生素K拮抗剂。
治疗方案与重症医学病房治疗
在急诊室进行初步检查并确认ICH诊断后，所有患者立即或在神经外科ICU急诊手术后至少24小时接受治疗。心肺监测常规使用有创血压测量导管、脉搏血氧仪和3导联心电图。此外，在最初的14天内，收缩压保持在至mmHg之间。动脉血氧分压目标维持在≥mmHg。此外，血气分析通过采集动脉血样每隔4小时进行一次。此外，所有患者都接受了中心静脉导管进行静脉给药。在呼吸功能不全或GCS评分低于9分的情况下，以压力控制模式开始气管插管和机械通气。使用咪达唑仑(5-40mg/h)或异丙酚(-mg/h)和舒芬太尼(35-μg/h)进行持续镇痛。此外，无论是否进行了手术或内科治疗，所有住进我们神经外科并接受抗凝和/或抗血小板治疗的脑出血患者都接受了拮抗药物(凝血酶原药物)和/或血小板输注。在研究期间没有使用新型口服抗凝剂的特定因子解毒剂。神经外科专家根据患者的临床情况(例如，意识水平或是否存在神经功能缺损)和/或放射学情况(例如，脑出血的恶化或中线移位)，决定是否需要内科或额外的外科治疗。内科治疗包括所有形式的保守ICU治疗。其他手术治疗包括：脑室外引流、脑出血清除术、去骨瓣减压术或去骨瓣减压术加脑出血清除术。根据实施的治疗方案分析所有患者的医疗记录。
心肺参数（CP）
包括平均收缩压、心率、呼气末正压、动脉血氧分压、气管插管状态、入院时体温、平均去甲肾上腺素使用率(NAR)和平均吸气氧分压(FiO2)。这些数据在5分钟间隔内连续记录，并存储在ICU数据记录系统中。
血清生物标志物
在病人进入急诊科后立即抽取血样。入院时评估的血清生物标志物包括白细胞计数(Giga/L)、血红蛋白值(g/dl)、红细胞压积(%)、胆碱酯酶(U/L)、血糖(mg/dl)、血乳酸(mmol/L)、肌钙蛋白I(μg/dl)、皮质醇(μg/dl)、C反应蛋白(mg/L)和白蛋白(g/L)。
影像学数据
最初的CT扫描分析了脑出血的定位(深、叶幕上与幕下)和体积。采用公式A*B*C/2计算脑出血体积。此外，对是否存在脑积水(Evans‘sIndex0.3)和IVH(Graeb评分1)进行评估和分析。所有的CT扫描都由三个独立人员(即M.S.、K.H.和M.B.)分析，在脑出血体积、脑积水和IVH的存在方面，独立分析之间没有显著差异。
院内结局和死亡率
出院时使用改良的Rankin评分(MRS)评估院内结果和死亡率。
统计分析
对于正态分布参数和非正态分布参数，数据分别表示为平均值±SD和中位数/四分位数范围(IQR)。总的研究人群根据院内结果被分为幸存者和非幸存者。采用卡方检验和T检验确定两组间的单变量差异。用Prism软件进行单变量分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
在进行单变量分析后，所有有显著性水平的变量都用多变量二元Logistic分析和前向逐步方法进一步分析。医院内死亡率相关的似然比和Cox回归风险模型去除变量。然后，用SPSS软件对数据进行分析，计算CRP/白蛋白比值作为院内死亡率增加的临界值。在受试者工作曲线(ROC)分析中使用R统计软件计算Youden指数和曲线下面积。
结果
主要特征
本研究共纳入例患者(图1)，平均年龄68.2±13.3岁(年龄18~93岁)，其中男性例。入院时GCS评分中位数为8分(IQR：3~12)，APACHEII评分中位数为14分(IQR：11~19)。
最常见的合并疾病是慢性动脉高血压(60.4%)，其次是心律失常(19.3%)。此外，抗高血压药(46.4%)和维生素K拮抗剂(20.1%)是最常见的术前用药。但46.2%的患者无用药史。例(59.6%)患者在ICU前24小时内完成机械通气。此外，在ICU治疗前24h内，平均NAR(0.03±0.04μg/kg/min)和平均FiO2值(34.8±13.4)需要达到心肺目标。入院时CRP均值为22.1±38.9mg/L，白蛋白均值为38.1±5.6g/L，CRP/白蛋白比值为0.63±1.1。
例(43%)患者接受保守治疗，例(57%)患者需要额外手术治疗。最常见的手术方式是EVD置入术(38.4%)。脑出血体积为51.8±42.3cm3，(范围1.0~.4cm3)，以幕上深部最多见。此外，42.7%的患者证实存在脑积水，其中71%的患者患有IVH。表1总结了所有患者的主要特征。
院内死亡率和预后
出院时MRS的中位数为5(范围：4-6)，31.1%的患者在住院治疗期间死亡。死亡组GCS值中位数为4(IQR：3~7)，APACHEII评分中位数为20(IQR：18~22.3)，与生存组GCS值为10(IQR：6~13；p0.)和APACHEII评分13(IQR：10~15；p0.)相比，差异有统计学意义。此外，院内死亡率与高龄(p0.)、既往存在的心力衰竭(p=0.0)、没有已知的慢性动脉高血压(p=0.01)、没有预先用药(p0.)和服用降压药(p=0.)显著相关。在ICU治疗的前24小时内完成心肺功能指标中，死亡组NAR(0.03±0.02μg/kg/min)和FiO2(0.37±0.12(P=0.),相比较与存活组NAR为0.02±0.04μg/kg/min(p=0.01)，FiO2为0.34±0.14(p=0.)。此外，院内死亡率与较高的插管率(p0.)、较低的体温(p0.)、较低的胆碱酯酶水平(p=0.0)、较低的白蛋白水平(p=0.)、较高的血糖水平(p=0.)、较高的CRP水平(p=0.02)、较高的CRP/白蛋白比值(p=0.01)、幕下脑出血(p=0.01)、脑室内出血(p=0.)和脑积水(p=0.)显著相关。此外，死亡组的平均脑出血量为(72.9cm3±49.9cm3)明显大于存活组(42.3cm3±34.5cm3；p0.)。
多因素二元Logistic回归分析显示，住院死亡的独立预测因素如下：高龄(OR=1.06，95%可信区间(CI)=1.~1.，p0.)、低GCS评分(OR=0.83，95%CI=0.~0.，p0.)、高APACHEII评分(OR=1.33，CI=1.~1.，p0.)、既往心力衰竭(p=0.，OR=4.05，CI=1.~13.06)，术前未用药(OR=2.34，95%CI=1.~5.29，P=0.)，脑内血肿体积较大(OR=1.，95%CI=1.~1.，P0.)，C反应蛋白/白蛋白比值高(OR=1.66，95%CI=1.~2.，P=0.)。此外，ROC分析显示入院时C反应蛋白/白蛋白比值分界值1.22时院内死亡率显著相关(约登指数为0.19时，敏感度为28.8，特异度为89.9，p=0.)。表3显示了多变量Cox回归风险分析的结果。结果表明，C反应蛋白/白蛋白比值每增加1，院内死亡风险增加15.3%(危险比HR=1.，95%CI=1.~1.，P=0.42)。此外，如图2所示，CRP/白蛋白比值越高，院内死亡风险越高。
讨论
调查结果摘要
本研究对例神经外科ICU合并ICH患者进行回顾性研究，以评价CRP/白蛋白比值对院内死亡率的影响。与以往研究相似，高龄、GCS评分低、APACHEII评分高、入院后脑内血肿量大是脑出血患者院内死亡率的独立预测因素。然而，在当前的研究中，入院时较高的CRP/白蛋白医院内死亡率的一个新的独立和额外的预测因子。CRP/白蛋白比率对住院期间死亡率的影响在普通ICU患者中经常被研究，而在神经外科ICU中ICH患者中却未被研究。根据我们的结果，入院时CRP/白蛋白比值大于1.22与院内死亡率显著相关。此外，CRP/白蛋白比值增加1医院内死亡风险增加15.3%。因此，CRP/白蛋白比值的测定有助于判断脑出血患者的预后和确定进一步干预的方向。
院内死亡率
在本次研究中，医院内总死亡率为31.1%，与以往研究结果一致。与其他研究一样，院内死亡率与高龄、较低的初始GCS评分、慢性动脉高血压、既往心力衰竭、降压药物、较低的胆碱酯酶水平、较高的血糖水平、较大的脑出血量、较低的体温、较高的插管率、脑出血的幕下定位以及入院时存在脑室出血和脑积水显著相关。此外，没有预先用药的患者增加了院内死亡率。这可能是由于没有咨询卫生保健专业人员且存在未知的潜在疾病，特别是在社会经济地位较低的患者，如动脉高血压、心律失常或糖尿病患者不遵医嘱或否认潜在风险因素，这可能导致没有用药治疗。单因素回归分析结果显示，ICU治疗前24小时内NAR和FiO2较高与院内死亡率显著相关。然而，多变量回归分析的结果显示没有这种相关性。然而，这强调了入院后24小时内的心肺监测和ICU治疗的重要性，以改善脑出血发生后的临床结果。
C反应蛋白/白蛋白比值
CRP是一种容易获得的急性疾病下阳性蛋白，可因感染、缺血和/或创伤而升高。因此，CRP已被用作心力衰竭、脑出血、缺血性中风和脓毒症患者的预后因子。DiNapoli等人报道最初CRP升高是ICH患者较高死亡风险的独立预测因子。此外，有几项研究报道了入院时CRP升高对ICH患者死亡率和预后的独立负面影响。相反，白蛋白是一种阴性的急性时相蛋白，在炎症性疾病的预测中得到了广泛的研究。癌症或感染的患者通常表现为CRP升高，但不会降低白蛋白。低蛋白血症多发生在严重感染期间。Artero等人报道，低蛋白血症是社区获得性血液感染合并严重脓毒症和感染性休克死亡的最重要的预后因素。然而，CRP和白蛋白在肝脏合成减少(如营养不良、肝硬化、癌症、高龄或慢性心力衰竭)患者中的预后价值有限。因此，在一个新的生物标志物中，CRP/白蛋白比值是建立关于全身炎症、营养不良和营养状况之间关系的联合信息。CRP/白蛋白比值已被确定为评估脓毒症、癌症和慢性炎症性疾病患者预后的生物标志物。此外，有几项研究广泛调查了入院时CRP/白蛋白比值升高与普通ICU患者死亡率之间的关系。
在本研究中，住院死亡率与较低的白蛋白值以及入院时升高的CRP和CRP/白蛋白比值显著相关。这项研究表明，在神经外科ICU住院的脑出血患者中，CRP/白蛋白比值在入院时增加是院内死亡率的独立预测因子。CRP/白蛋白比值的临界值为1.22。CRP/白蛋白比值每增加1与院内死亡风险增加15.3%相关。
有几项研究已经定义了关于患者结果的分界值；然而，这些值是高度可变的。Ranzani等人建议CRP/白蛋白比值的临界值为8.7，作为ICU脓毒症患者90天死亡率的预测因子。相反，Bai等人提出了预测神经危重患者30天预后不良的临界值0.58。这种差异可以归因于研究人群的差异。住院患者通常是由于感染(例如肺炎或脓毒症)、急性心脏失代偿(例如心脏病发作或不稳定的冠状动脉疾病)或手术(例如肿瘤手术)而住院。这些患者入院时有更高的炎症标志物和更高的CRP/白蛋白比值，与神经危重患者相比，意识丧失是ICU治疗主要适应症的。
Hemphill等人提出的脑出血评分是目前对脑出血患者30天死亡率进行早期风险分层的最重要的临床分级标准。本研究结果提示CRP/白蛋白比值可作为优化ICH评分的一个额外的早期参数。然而，这需要进一步的前瞻性研究，特别是评价CRP/白蛋白比值与ICH评分结果与ICH患者死亡率的相关性。
然而，我们的研究结果表明，入院时CRP/白蛋白比值可以预测神经外科ICU入院的脑出血患者的院内死亡率。因此，CRP/白蛋白比值不仅可以作为早期识别院内死亡高危患者的有用的早期生物标志物，而且可以指导进一步的治疗。
这项研究的局限性和优势
虽然这项研究有一些优势，但它也有几个局限性。因此，对调查结果的解读应谨慎。首先，由于这项研究的回顾性设计，我们没有重复测量CRP和白蛋白的值，因此也没有CRP/白蛋白比值的重复测量。其次，我们的研究结果提示CRP/白蛋白比值是院内死亡率的预测指标，然而与生存组相比，死亡组的脑出血量显著减少，APACHEII评分显著降低，GCS评分显著升高。这一局限性可以通过回顾性研究设计加以解释，并应在进一步的前瞻性研究中进行调查。最后，由于排除了外伤、血管畸形或恶性肿瘤患者，这些发现并不适用于所有类型的脑出血。
另一方面，本研究的关键优势是具有全面人口统计特征和大量研究人群，以及心肺、放射和实验室化学数据记录。此外，据作者所知，这项研究是第一个评估CRP/白蛋白比值与神经外科ICU患者院内死亡率之间关系的报告。
结论
CRP/白蛋白比值似乎是院内神经外科ICU的ICH患者院内死亡率的独立预测因子。我们的数据显示入院时CRP/白蛋白比值大于1.22与院内死亡/有显著相关性。C反应蛋白/白蛋白比值≤为1.22时的脑出血患者院内死亡率降低。因此，这一比率可能是评分的另一个重要参数且是有众所周知有意义的参数，医院内死亡率。
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